Fase I BKM120/Abraxane i faste tumorer, ekspansionsfase tilbagevendende endometrie- eller ovariecancer

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år med en tilbagevendende solid tumor i fase I-delen af ​​forsøget eller i fase II-delen af ​​forsøget en recidiverende endometrie- eller ovariecancer, der ikke er modtagelig for behandling med kirurgi, strålebehandling eller kemoterapi.
• ECOG præstationsstatus £ 2
• Patienter skal have mindst ét ​​sted for målbar sygdom defineret af RECIST 1.1-kriterier. Hvis patienten tidligere har modtaget strålebehandling, skal en målbar læsion være uden for det bestrålede felt. Læsioner inden for et bestrålet felt vil blive fulgt som ikke-mållæsioner og betragtes som evaluerbare. Hvis det eneste sted for målbar sygdom er inden for et tidligere bestrålet felt, skal der være gået 6 måneder mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og påbegyndelsen af ​​undersøgelsen for at blive betragtet som målbar.
• Patienter med tilbagevendende ovariecancer skal have modtaget mindst én tidligere platinholdig behandling.
• Patienter diagnosticeret med platinfølsom ovariecancer kan blive indskrevet, hvis de ikke længere vil have gavn af behandling med et platinmiddel som bestemt af deres læge, eller det ville være skadeligt at behandle patienten med et platinmiddel på grund af underliggende medicinske problemer.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved: ANC ≥ 1,0 x 109/L, Blodplader ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dL
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bifosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
• Magnesium inden for normalgrænser for institutionen.
• Kalium inden for institutionens normale grænser
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for normalområdet (eller ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN), hvis levermetastaser er til stede)
• Serum bilirubin inden for normalområdet. For patienter med levermetastaser, serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Til patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet. )
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
• Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling hos kvinder i den fødedygtige alder defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som har haft amenoré i mindst 12 på hinanden følgende måneder, eller kvinder, der har haft seks måneders spontan amenoré med serum FSH-niveauer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL.
• Patienter med grad 3 eller højere perifer neuropati.
• Evne til at underskrive informeret samtykke
• INR ≤ 1,5

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en P13K-hæmmer.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med Nabplaclitaxel Abraxane®.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for BKM120 eller dets hjælpestoffer
• Patienter med symptomatiske hjernemetastaser er udelukket. Patienter med asymptomatiske CNS-metastaser kan dog deltage i dette forsøg. Patienten skal have afsluttet enhver tidligere lokal behandling for CNS-metastaser > 28 dage før studiestart inklusive strålebehandling eller operation. Patienter, der får steroider for CNS-metastaser, deltager muligvis ikke i denne undersøgelse.
• Patienter med akut eller kronisk leversygdom, nyresygdom eller pancreatitis

• Patienter med følgende humørforstyrrelser som bedømt af investigator, sub-investigator eller en psykiater, eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema:

  • Medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller forestillinger eller drabstanker (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre) eller patienter med aktive alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til DSM-IV) er ikke kvalificerede. Bemærk: For patienter med psykotrope behandlinger, der pågår ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før start af studielægemidlet.
  • Opfylder cut-off-score på henholdsvis ≥ 12 i PHQ-9 eller en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humørskalaen, eller vælger et positivt svar på "1, 2 eller 3" til spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9)
• Patienter med diarré ≥ CTCAE 4.0 grad 2

• Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • QTc > 480 msek på screening-EKG (ved hjælp af QTcF-formlen)
  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
  • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
  • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
  • Symptomatisk perikarditis

• Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

  • Myokardieinfraktion inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
• Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller steroid-induceret diabetes mellitus defineret som et HgbA1C > 8 % eller et fastende plasmaglucoseniveau > 126 mg/dl.
• Patienter uden diabetes mellitus i anamnesen skal have et fastende plasmaglukoseniveau < 126 mg/dl.

• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

  • Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen. Hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, DLco, O2-mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller pulmonale infiltrater.

• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​BKM120 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). Patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet
• Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin kan fortsættes, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studielægemidlet påbegyndes. Se venligst Appendiks E for en liste over forbudte QT-forlængende lægemidler med risiko for Torsades de Pointes. Vær opmærksom på, at denne liste muligvis ikke er altomfattende.

• Patienter, der får kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel.

  • Bemærk: Aktuelle applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt.

• Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før start af undersøgelseslægemidlet. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Frugter inkluderer CYP3A-hæmmere Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pummeloer eller eksotiske citrusfrugter.
• Patienter, der i øjeblikket behandles med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinen påbegyndes. Se venligst Appendiks B for en liste over forbudte hæmmere og inducere af CYP3A. Vær opmærksom på, at denne liste muligvis ikke er altomfattende. (Bemærk venligst, at samtidig behandling med svage CYP3A-hæmmere er tilladt).
• Patienter, der har modtaget kemoterapi eller målrettet anticancerbehandling ≤ 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af studielægemidlet, skal komme sig til en grad 1 toksicitet ekskl. alopeci, før forsøget påbegyndes
• Patienter, der har modtaget kontinuerlig eller intermitterende småmolekyleterapi (eksklusive monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi
• Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
• Patienter, der i øjeblikket tager terapeutiske doser warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant.

• Kvinder, der er gravide eller ammer eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode. Dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges af begge køn gennem forsøget. Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan blive påvirket af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før påbegyndelse af behandlingen.

  • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under behandlingen og i yderligere 16 uger efter behandlingens ophør... Den yderst effektive prævention er defineret som enten:

    1. Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
    2. Sterilisering: har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
    3. Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

    4. Brug af en kombination af to af følgende (a+b):

       1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
       2. Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • Oral prævention, injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt, da BKM120 potentielt nedsætter effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.
  • Fertile hanner, defineret som alle hanner, der er fysiologisk i stand til at få afkom, skal bruge kondom under behandlingen og i yderligere 16 uger efter behandlingens ophør.
  • Kvindelig partner til en mandlig forsøgsperson bør anvende højeffektiv prævention under dosering af ethvert forsøgsmiddel og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.
• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion
• Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret carcinom in situ af livmoderhalsen
• Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator