Faza I BKM120/Abraxane w guzach litych, faza ekspansji nawracającego raka endometrium lub jajnika

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat z nawrotem guza litego w fazie I części badania lub w fazie II fazy z nawracającym rakiem endometrium lub jajnika, nienadający się do leczenia chirurgicznego, radioterapii lub chemioterapii.
• Stan sprawności ECOG £ 2
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno ognisko mierzalnej choroby zdefiniowane według kryteriów RECIST 1.1. Jeśli pacjent otrzymał wcześniej radioterapię, jedna mierzalna zmiana musi znajdować się poza napromieniowanym polem. Zmiany chorobowe w napromieniowanym polu będą traktowane jako zmiany niedocelowe i uważane za możliwe do oceny. Jeśli jedyne miejsce mierzalnej choroby znajduje się w polu wcześniej napromieniowanym, to musi upłynąć 6 miesięcy między zakończeniem radioterapii a rozpoczęciem badania, aby zostało uznane za mierzalne.
• Pacjenci z nawracającym rakiem jajnika muszą otrzymać wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia zawierający platynę.
• Pacjentki, u których zdiagnozowano raka jajnika wrażliwego na platynę, mogą zostać włączone do badania, jeśli zgodnie z ustaleniami lekarza nie będą już odnosić korzyści z leczenia platyną lub leczenie pacjentki platyną byłoby szkodliwe ze względu na podstawowe problemy medyczne.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują: ANC ≥ 1,0 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, Hgb > 9 g/dl
• Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bifosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
• Magnez w granicach normy dla instytucji.
• Potas w granicach normy dla instytucji
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w prawidłowym zakresie (lub ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN), jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Stężenie bilirubiny w surowicy w normie. U pacjentów z przerzutami do wątroby stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN. Dla pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta bilirubina całkowita ≤ 3,0 x ULN z bilirubiną bezpośrednią w normie. )
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens dobowy ≥ 50 ml/min
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania u kobiet w wieku rozrodczym zdefiniowanych jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które miały brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy lub kobiety, u których wystąpił 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki z surowicą Poziomy FSH > 40 mIU/ml i estradiol < 20 pg/ml.
• Pacjenci z neuropatią obwodową stopnia 3. lub wyższym.
• Możliwość podpisania świadomej zgody
• INR ≤ 1,5

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem P13K.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni nabplaclitakselem Abraxane®.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na BKM120 lub na jego substancje pomocnicze
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu są wykluczeni. Jednak w tym badaniu mogą uczestniczyć pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN. Pacjent musi przejść wszelkie wcześniejsze miejscowe leczenie przerzutów do OUN > 28 dni przed włączeniem do badania, w tym radioterapię lub zabieg chirurgiczny. Pacjenci otrzymujący steroidy z powodu przerzutów do OUN nie mogą brać udziału w tym badaniu.
• Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, chorobą nerek lub zapaleniem trzustki

• Pacjenci z następującymi zaburzeniami nastroju w ocenie Badacza, Badacza podrzędnego lub psychiatry lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

  • Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym) lub pacjenci z aktywną ciężką zaburzenia osobowości (zdefiniowane zgodnie z DSM-IV) nie kwalifikują się. Uwaga: w przypadku pacjentów poddawanych leczeniu psychotropowemu na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich 6 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia badanym lekiem.
  • Spełnia odpowiednio punkt odcięcia ≥ 12 w PHQ-9 lub ≥ 15 w skali nastroju GAD-7 lub wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie numer 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9)
• Pacjenci z biegunką ≥ CTCAE 4,0 stopnia 2

• Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu Multiple Grated (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF)
  • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
  • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia

• Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę lub cukrzycę indukowaną steroidami, zdefiniowaną jako HgbA1C > 8% lub stężenie glukozy w osoczu na czczo > 126 mg/dl.
• Pacjenci bez cukrzycy w wywiadzie muszą mieć stężenie glukozy w osoczu na czczo < 126 mg/dl.

• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem

  • Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie badań czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, DLco, wysycenia O2 w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków w płucach.

• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie BKM120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej
• Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Proszę zapoznać się z Załącznikiem E, aby zapoznać się z listą zabronionych leków wydłużających odstęp QT z ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes. Pamiętaj, że ta lista może nie zawierać wszystkich informacji.

• Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym.

  • Uwaga: zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone.

• Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Owoce obejmują inhibitory CYP3A pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe.
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. W załączniku B znajduje się lista zabronionych inhibitorów i induktorów CYP3A. Pamiętaj, że ta lista może nie zawierać wszystkich informacji. (Należy pamiętać, że dozwolone jest jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A).
• Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową przez ≤ 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania, muszą powrócić do stanu toksyczności 1. stopnia wykluczającego łysienie przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) ≤ 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy otrzymywali radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny.

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. W okresie próbnym obie płcie muszą stosować antykoncepcję o podwójnej barierze. Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia.

  • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 16 dodatkowych tygodni po zakończeniu leczenia... Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

    1. Prawdziwa abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    2. Sterylizacja: co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
    3. Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.

    4. Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b):

       1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
       2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • Doustna antykoncepcja, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone, ponieważ BKM120 potencjalnie zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
  • Płodne samce, definiowane jako wszystkie samce fizjologicznie zdolne do poczęcia potomstwa, muszą stosować prezerwatywy podczas leczenia i przez dodatkowe 16 tygodni po zakończeniu leczenia.
  • Partnerka badanego mężczyzny powinna stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas dawkowania dowolnego badanego środka i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii.
• Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy
• Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem