Фаза I BKM120/Abraxane при солидных опухолях, рецидиве рака эндометрия или рака яичников в фазе экспансии

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет с рецидивом солидной опухоли в части фазы I исследования или в части фазы II исследования рецидивирующий рак эндометрия или яичников, не поддающийся лечению хирургическим путем, лучевой терапией или химиотерапией.
• Статус производительности ECOG £ 2
• Пациенты должны иметь хотя бы одну измеримую локализацию заболевания, определяемую критериями RECIST 1.1. Если пациент ранее проходил лучевую терапию, одно измеряемое поражение должно находиться за пределами поля облучения. Поражения в пределах облученного поля будут рассматриваться как нецелевые поражения и считаться подлежащими оценке. Если единственное место поддающееся измерению заболевание находится в пределах ранее облученного поля, то должно пройти 6 месяцев между завершением лучевой терапии и началом исследования, чтобы считаться поддающимся измерению.
• Пациентки с рецидивирующим раком яичников должны пройти по крайней мере одну предшествующую схему, содержащую платину.
• Пациентки с диагнозом рак яичников, чувствительный к платине, могут быть включены в исследование, если они больше не получат пользы от лечения препаратом платины, как это определено их врачом, или если лечение пациента препаратом платины будет вредным из-за основных медицинских проблем.
• Адекватная функция костного мозга, как показано: ANC ≥ 1,0 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, Hgb > 9 г/дл
• Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бифосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается)
• Магний в пределах нормы для учреждения.
• Калий в пределах нормы для учреждения
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы (или ≤ 3,0 x верхний предел нормы (ВГН), если присутствуют метастазы в печени)
• Билирубин сыворотки в пределах нормы. У пациентов с метастазами в печень билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ULN. Для пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера общий билирубин ≤ 3,0 x ULN с прямым билирубином в пределах нормы. )
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс ≥ 50 мл/мин.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения у женщин с детородным потенциалом, определяемых как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или у которых была аменорея в течение как минимум 12 месяцев подряд, или женщины, у которых шесть месяцев спонтанной аменореи с сывороткой Уровни ФСГ > 40 мМЕ/мл и эстрадиола < 20 пг/мл.
• Пациенты с периферической невропатией 3 степени или выше.
• Возможность подписать информированное согласие
• МНО ≤ 1,5

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором P13K.
• Пациенты, ранее получавшие лечение набплаклитакселом Abraxane®.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к BKM120 или его вспомогательным веществам.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг исключаются. Однако в этом исследовании могут участвовать пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС. Пациент должен пройти любое предшествующее местное лечение метастазов в ЦНС > 28 дней до включения в исследование, включая лучевую терапию или хирургическое вмешательство. Пациенты, получающие стероиды по поводу метастазов в ЦНС, не могут участвовать в этом исследовании.
• Пациенты с острыми или хроническими заболеваниями печени, почек или панкреатитом

• Пациенты со следующими расстройствами настроения, по оценке исследователя, суб-исследователя или психиатра, или в результате анкеты оценки настроения пациента:

  • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим) или пациенты с активной тяжелой формой расстройства личности (определяемые согласно DSM-IV) не подходят. Примечание: для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и схему не следует изменять в течение предшествующих 6 недель до начала приема исследуемого препарата.
  • Достигает порогового значения ≥ 12 баллов по шкале PHQ-9 или порогового значения ≥ 15 баллов по шкале настроения GAD-7 соответственно или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос номер 9. относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9)
• Пациенты с диареей ≥ CTCAE 4,0 степени 2

• У пациента активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественной решеткой (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • QTc > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF)
  • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
  • Симптоматический перикардит

• Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
• У пациента плохо контролируемый сахарный диабет или сахарный диабет, вызванный приемом стероидов, определяемый как уровень HgbA1C > 8% или уровень глюкозы в плазме натощак > 126 мг/дл.
• У пациентов без сахарного диабета в анамнезе уровень глюкозы в плазме крови натощак должен быть < 126 мг/дл.

• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола

  • Значительное симптоматическое ухудшение функции легких. При наличии клинических показаний для исключения пневмонита или легочных инфильтратов следует рассмотреть возможность исследования функции легких, в том числе измерения прогнозируемых объемов легких, DLco, насыщения O2 в покое на комнатном воздухе.

• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее.
• Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не могут быть прекращены или переведены на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к Приложению E для получения списка запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QT, с риском Torsades de Pointes. Пожалуйста, осознайте, что этот список не может быть исчерпывающим.

• Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами.

  • Примечание. Актуальные приложения (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) допускаются.

• Пациенты, которые принимали лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Фрукты включают ингибиторы CYP3A: севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.
• Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к Приложению B для получения списка запрещенных ингибиторов и индукторов CYP3A. Пожалуйста, осознайте, что этот список не может быть исчерпывающим. (Обратите внимание, что допускается совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A).
• Пациенты, получавшие химиотерапию или таргетную противораковую терапию в течение ≤ 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала исследования препарата, перед началом исследования должны восстановиться до степени токсичности 1, исключая алопецию.
• Пациенты, получавшие любую непрерывную или прерывистую терапию низкомолекулярными препаратами (за исключением моноклональных антител) ≤ 5 эффективных периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, получившие лучевую терапию широкого поля ≤ 4 недель или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.

• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью. Противозачаточные средства с двойным барьером должны использоваться представителями обоих полов в ходе испытания. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 72 часов до начала лечения.

  • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 16 дополнительных недель после прекращения лечения... Высокоэффективная контрацепция определяется как:

    1. Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    2. Стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    3. Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

    4. Использование комбинации любых двух из следующих (a+b):

       1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
       2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • Оральная контрацепция, инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются, поскольку BKM120 потенциально снижает эффективность гормональных контрацептивов.
  • Фертильные мужчины, определяемые как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства, должны использовать презерватив во время лечения и в течение дополнительных 16 недель после прекращения лечения.
  • Женщина-партнер мужчины-испытуемого должна использовать высокоэффективные средства контрацепции во время приема любого исследуемого препарата и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата.
• Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи или иссеченного рака in situ шейки матки.
• Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.