Phase I BKM120/Abraxane dans les tumeurs solides, phase d'expansion du cancer récurrent de l'endomètre ou de l'ovaire

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans avec une tumeur solide récurrente dans la partie de phase I de l'essai ou dans la partie de phase II de l'essai un cancer récurrent de l'endomètre ou de l'ovaire, ne pouvant pas être traité par chirurgie, radiothérapie ou chimiothérapie.
• Statut de performance ECOG £ 2
• Les patients doivent avoir au moins un site de maladie mesurable défini par les critères RECIST 1.1. Si le patient a déjà reçu une radiothérapie, une lésion mesurable doit se trouver en dehors du champ irradié. Les lésions dans un champ irradié seront suivies comme des lésions non ciblées et considérées comme évaluables. Si le seul site de maladie mesurable se trouve dans un champ précédemment irradié, 6 mois doivent s'être écoulés entre la fin de la radiothérapie et le début de l'étude pour être considérés comme mesurables.
• Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur contenant du platine.
• Les patientes diagnostiquées avec un cancer de l'ovaire sensible au platine peuvent être inscrites si elles ne bénéficieront plus d'un traitement avec un agent à base de platine tel que déterminé par leur médecin ou s'il serait préjudiciable de traiter la patiente avec un agent à base de platine en raison de problèmes médicaux sous-jacents.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme indiqué par : ANC ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL
• Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (l'utilisation de biphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisée)
• Magnésium dans les limites normales pour l'établissement.
• Potassium dans les limites normales de l'établissement
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) dans la plage normale (ou ≤ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) si des métastases hépatiques sont présentes)
• Bilirubine sérique dans la plage normale. Pour les patients présentant des métastases hépatiques, bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN. Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté, bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe dans la plage normale. )
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures ≥ 50 mL/min
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude chez les femmes en âge de procréer définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui ont eu une aménorrhée pendant au moins 12 mois consécutifs ou des femmes qui ont eu six mois d'aménorrhée spontanée avec du sérum Taux de FSH > 40 mUI/mL et estradiol < 20 pg/mL.
• Patients atteints de neuropathie périphérique de grade 3 ou plus.
• Capacité à signer un consentement éclairé
• RIN ≤ 1,5

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de P13K.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur par Nabplaclitaxel Abraxane®.
• Patients présentant une hypersensibilité connue au BKM120 ou à ses excipients
• Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques sont exclus. Cependant, les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC peuvent participer à cet essai. Le patient doit avoir terminé tout traitement local antérieur pour les métastases du SNC> 28 jours avant l'entrée à l'étude, y compris la radiothérapie ou la chirurgie. Les patients recevant des stéroïdes pour des métastases du SNC ne peuvent pas participer à cette étude.
• Patients atteints d'une maladie hépatique aiguë ou chronique, d'une maladie rénale ou d'une pancréatite

• Patients présentant les troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'investigateur, le sous-investigateur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient :

  • Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idées d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui) ou patients atteints de les troubles de la personnalité (définis selon le DSM-IV) ne sont pas éligibles. Remarque : pour les patients sous traitement psychotrope en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés au cours des 6 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
  • Atteint le score seuil de ≥ 12 dans le PHQ-9 ou un seuil de ≥ 15 dans l'échelle d'humeur GAD-7, respectivement, ou sélectionne une réponse positive de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9)
• Patients souffrant de diarrhée ≥ CTCAE 4.0 grade 2

• Le patient a une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
  • QTc > 480 msec sur ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF)
  • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
  • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
  • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
  • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
  • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
  • Péricardite symptomatique

• Le patient a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
• Le patient a un diabète sucré mal contrôlé ou un diabète sucré induit par les stéroïdes défini comme un HgbA1C > 8 % ou une glycémie à jeun > 126 mg/dl.
• Les patients sans antécédent de diabète sucré doivent avoir une glycémie à jeun < 126 mg/dl.

• Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole

  • Détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire. Si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la DLco, de la saturation en O2 au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires.

• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BKM120 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle). Les patients souffrant de diarrhée non résolue seront exclus comme indiqué précédemment
• Patients qui ont été traités avec des facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude. Le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
• Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Veuillez vous référer à l'annexe E pour une liste des médicaments prohibés qui allongent l'intervalle QT et qui présentent un risque de torsades de pointes. Veuillez reconnaître que cette liste n'est peut-être pas exhaustive.

• Patients recevant un traitement chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur.

  • Remarque : les applications topiques (par ex. éruption cutanée), les sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), des gouttes ophtalmiques ou des injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés.

• Patients ayant pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les fruits comprennent les inhibiteurs du CYP3A, les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomelos ou les agrumes exotiques.
• Les patients qui sont actuellement traités avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Veuillez vous référer à l'annexe B pour une liste des inhibiteurs et inducteurs interdits du CYP3A. Veuillez reconnaître que cette liste n'est peut-être pas exhaustive. (Veuillez noter que le co-traitement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A est autorisé).
• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie ou une thérapie anticancéreuse ciblée ≤ 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant le début du médicament à l'étude doivent récupérer une toxicité de grade 1 à l'exclusion de l'alopécie avant de commencer l'essai
• Patients ayant reçu une thérapie continue ou intermittente à petites molécules (à l'exclusion des anticorps monoclonaux) ≤ 5 demi-vies efficaces avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement.
• Patients qui prennent actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine.

• Femmes enceintes ou allaitantes ou adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ≤ 72 heures avant le début du traitement.

  • Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et pendant 16 semaines supplémentaires après l'arrêt du traitement... La contraception hautement efficace est définie comme :

    1. Vraie abstinence : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    2. Stérilisation : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
    3. Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient.

    4. Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants (a+b) :

       1. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
       2. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
  • La contraception orale, les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisées car le BKM120 diminue potentiellement l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
  • Les hommes fertiles, définis comme tous les hommes physiologiquement capables de concevoir une progéniture, doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 16 semaines supplémentaires après l'arrêt du traitement.
  • La partenaire féminine du sujet masculin de l'étude doit utiliser une contraception hautement efficace pendant l'administration de tout agent à l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans, sauf carcinome basocellulaire de la peau guéri ou carcinome in situ excisé du col de l'utérus
• Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur