Phase I BKM120/Abraxane bei soliden Tumoren, Expansionsphase bei rezidivierendem Endometrium- oder Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre mit einem rezidivierenden soliden Tumor im Phase-I-Teil der Studie oder im Phase-II-Teil der Studie einem rezidivierenden Endometrium- oder Eierstockkrebs, der nicht für eine Behandlung durch Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie geeignet ist.
• ECOG-Leistungsstatus £ 2
• Die Patienten müssen mindestens einen Ort einer messbaren Erkrankung haben, die durch die RECIST 1.1-Kriterien definiert ist. Wenn der Patient zuvor eine Strahlentherapie erhalten hat, muss sich eine messbare Läsion außerhalb des bestrahlten Felds befinden. Läsionen innerhalb eines bestrahlten Feldes werden als Nicht-Zielläsionen verfolgt und als auswertbar betrachtet. Wenn die einzige Stelle der messbaren Erkrankung in einem zuvor bestrahlten Feld liegt, müssen 6 Monate zwischen dem Abschluss der Strahlentherapie und dem Eintritt in die Studie vergangen sein, um als messbar zu gelten.
• Patientinnen mit rezidivierendem Eierstockkrebs müssen zuvor mindestens eine platinhaltige Therapie erhalten haben.
• Patientinnen, bei denen ein platinsensitiver Eierstockkrebs diagnostiziert wurde, können aufgenommen werden, wenn sie nicht mehr von einer Behandlung mit einem Platinmittel profitieren, wie von ihrem Arzt festgelegt, oder es nachteilig wäre, die Patientin mit einem Platinmittel aufgrund zugrunde liegender medizinischer Probleme zu behandeln.
• Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,0 x 109/L, Blutplättchen ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dL
• Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (die Verwendung von Biphosphonaten zur Kontrolle der malignen Hyperkalzämie ist nicht erlaubt)
• Magnesium innerhalb der für die Institution üblichen Grenzen.
• Kalium innerhalb der normalen Grenzen für die Institution
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) im Normbereich (oder ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Serumbilirubin im Normbereich. Bei Patienten mit Lebermetastasen Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich. )
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate lang Amenorrhoe hatten oder Frauen, die sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serum hatten FSH-Spiegel > 40 mIU/ml und Östradiol < 20 pg/ml.
• Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder höher.
• Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• INR ≤ 1,5

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit einem P13K-Inhibitor behandelt wurden.
• Patienten, die zuvor mit Nabplaclitaxel Abraxane® behandelt wurden.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder seine Hilfsstoffe
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen können jedoch an dieser Studie teilnehmen. Der Patient muss eine vorherige lokale Behandlung von ZNS-Metastasen > 28 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen haben, einschließlich Strahlentherapie oder Operation. Patienten, die Steroide wegen ZNS-Metastasen erhalten, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen.
• Patienten mit akuter oder chronischer Lebererkrankung, Nierenerkrankung oder Pankreatitis

• Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt, Unterprüfarzt oder einem Psychiater beurteilt oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungseinschätzung des Patienten:

  • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiver schwerer Persönlichkeitsstörungen (definiert nach DSM-IV) sind nicht förderfähig. Hinweis: Bei Patienten mit psychotroper Behandlung zu Studienbeginn sollten die Dosis und das Behandlungsschema in den letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation nicht geändert werden.
  • Erfüllt den Cut-off-Wert von ≥ 12 in der PHQ-9 bzw. einen Cut-off von ≥ 15 in der GAD-7-Stimmungsskala oder wählt eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nummer 9 aus bzgl. Potenzial für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig vom Gesamtscore des PHQ-9)
• Patienten mit Durchfall ≥ CTCAE 4.0 Grad 2

• Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Grated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • QTc > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
  • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
  • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
  • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
  • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Symptomatische Perikarditis

• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
• Der Patient hat schlecht eingestellten Diabetes mellitus oder Steroid-induzierten Diabetes mellitus, definiert als HgbA1C > 8 % oder Nüchtern-Plasmaglukosespiegel > 126 mg/dl.
• Patienten ohne Diabetes mellitus in der Anamnese müssen einen Nüchtern-Plasmaglukosespiegel < 126 mg/dl haben.

• Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten

  • Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, DLco, O2-Sättigung in Ruhe an Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen.

• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von BKM120 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
• Patienten, die mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation behandelt wurden. Die Behandlung mit Erythropoetin oder Darbepoetin kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wurde
• Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. In Anhang E finden Sie eine Liste verbotener QT-verlängernder Medikamente mit Torsades de Pointes-Risiko. Bitte beachten Sie, dass diese Liste möglicherweise nicht vollständig ist.

• Patienten, die eine chronische Behandlung mit Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten.

  • Hinweis: Topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind erlaubt.

• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben. Pflanzliche Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zu den Früchten gehören die CYP3A-Hemmer Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte.
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Eine Liste der verbotenen Inhibitoren und Induktoren von CYP3A finden Sie in Anhang B. Bitte beachten Sie, dass diese Liste möglicherweise nicht vollständig ist. (Bitte beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A-Inhibitoren zulässig ist).
• Patienten, die eine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben, müssen sich vor Beginn der Studie auf eine Toxizität Grad 1 erholen, ausgenommen Alopezie
• Patienten, die vor Beginn der Studienmedikation kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) ≤ 5 effektive Halbwertszeiten erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
• Patienten, die eine Breitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
• Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien einnehmen.

• Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Verhütungsmittel mit doppelter Barriere müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern verwendet werden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ≤ 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.

  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, müssen während der Behandlung und für weitere 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden... Die hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als entweder:

    1. Wahre Abstinenz: Wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    2. Sterilisation: Hatte vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    3. Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.

    4. Verwendung einer Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b):

       1. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
       2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Orale Kontrazeption, injizierte oder implantierte hormonelle Methoden sind nicht erlaubt, da BKM120 möglicherweise die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringert.
  • Fruchtbare Männer, definiert als alle Männer, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu empfangen, müssen während der Behandlung und für weitere 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung ein Kondom verwenden.
  • Die Partnerin des männlichen Studienteilnehmers sollte während der Dosierung eines Studienwirkstoffs und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder exzidiertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Der Patient ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zu kooperieren