Fase I BKM120/Abraxane nei tumori solidi, carcinoma endometriale o ovarico ricorrente in fase di espansione

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni con un tumore solido ricorrente nella parte di Fase I dello studio o nella parte di Fase II dello studio un carcinoma endometriale o ovarico ricorrente, non suscettibile di trattamento chirurgico, radioterapia o chemioterapia.
• Performance status ECOG £ 2
• I pazienti devono avere almeno una sede di malattia misurabile definita dai criteri RECIST 1.1. Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radioterapia, una lesione misurabile deve trovarsi al di fuori del campo irradiato. Le lesioni all'interno di un campo irradiato saranno seguite come lesioni non target e considerate valutabili. Se l'unico sito di malattia misurabile si trova all'interno di un campo precedentemente irradiato, devono essere trascorsi 6 mesi tra il completamento della radioterapia e l'ingresso nello studio per essere considerato misurabile.
• Le pazienti con carcinoma ovarico ricorrente devono aver ricevuto almeno un precedente regime contenente platino.
• Le pazienti con diagnosi di carcinoma ovarico sensibile al platino possono essere arruolate se non trarranno più beneficio dal trattamento con un agente a base di platino come determinato dal proprio medico o se sarebbe dannoso trattare la paziente con un agente a base di platino a causa di problemi medici sottostanti.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo come mostrato da: ANC ≥ 1,0 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dL
• Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bifosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
• Magnesio nei limiti normali per l'ente.
• Potassio nei limiti normali per l'istituzione
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro il range normale (o ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN) se sono presenti metastasi epatiche)
• Bilirubina sierica nei limiti della norma. Per i pazienti con metastasi epatiche, bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN. Per i pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale. )
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
• Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in donne in età fertile definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che hanno avuto amenorrea per almeno 12 mesi consecutivi o donne che hanno avuto sei mesi di amenorrea spontanea con siero Livelli di FSH > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL.
• Pazienti con neuropatia periferica di grado 3 o superiore.
• Possibilità di firmare il consenso informato
• EUR ≤ 1,5

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore P13K.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con Nabplaclitaxel Abraxane®.
• Pazienti con nota ipersensibilità al BKM120 o ai suoi eccipienti
• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche. Tuttavia, i pazienti con metastasi asintomatiche del SNC possono partecipare a questo studio. - Il paziente deve aver completato qualsiasi precedente trattamento locale per le metastasi del SNC > 28 giorni prima dell'ingresso nello studio, inclusa la radioterapia o la chirurgia. I pazienti che ricevono steroidi per metastasi del SNC non possono partecipare a questo studio.
• Pazienti con malattia epatica acuta o cronica, malattia renale o pancreatite

• Pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore, dal sottoinvestigatore o da uno psichiatra o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente:

  • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di nuocere ad altri) o pazienti con grave i disturbi di personalità (definiti secondo il DSM-IV) non sono ammissibili. Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.
  • Soddisfa il punteggio limite di ≥ 12 nel PHQ-9 o un limite di ≥ 15 nella scala dell'umore GAD-7, rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 per quanto riguarda il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)
• Pazienti con diarrea ≥ CTCAE 4.0 grado 2

• Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione a grata multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • QTc > 480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  • Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
  • Pericardite sintomatica

• Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

  • Infrazione miocardica negli ultimi 6 mesi, documentata da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
• Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato o un diabete mellito indotto da steroidi definito come HgbA1C > 8% o un livello di glucosio plasmatico a digiuno > 126 mg/dl.
• I pazienti senza una storia di diabete mellito devono avere un livello di glucosio plasmatico a digiuno < 126 mg/dl.

• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo

  • Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente indicato, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti, DLco, saturazione di O2 a riposo in aria ambiente per escludere polmonite o infiltrati polmonari.

• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). I pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato
• Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento all'Appendice E per un elenco di farmaci proibiti che prolungano l'intervallo QT con rischio di torsione di punta. Si prega di riconoscere che questo elenco potrebbe non essere completo.

• Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori.

  • Nota: applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono ammessi.

• - Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I frutti includono gli inibitori del CYP3A, arance di Siviglia, pompelmi, pummelos o agrumi esotici.
• Pazienti attualmente trattati con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento all'Appendice B per un elenco di inibitori e induttori proibiti del CYP3A. Si prega di riconoscere che questo elenco potrebbe non essere completo. (Si noti che è consentito il co-trattamento con deboli inibitori del CYP3A).
• I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata ≤ 4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio devono recuperare a una tossicità di grado 1 esclusa l'alopecia prima di iniziare lo studio
• Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) ≤ 5 emivite efficaci prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina.

• Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. I contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi. I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 72 ore prima di iniziare il trattamento.

  • Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per ulteriori 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento... La contraccezione altamente efficace è definita come:

    1. Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    2. Sterilizzazione: hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
    3. Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

    4. Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b):

       1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
       2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • La contraccezione orale, i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti poiché BKM120 riduce potenzialmente l'efficacia dei contraccettivi ormonali.
  • I maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire la prole, devono usare il preservativo durante il trattamento e per ulteriori 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento.
  • La partner femminile del soggetto maschio dello studio deve utilizzare una contraccezione altamente efficace durante la somministrazione di qualsiasi agente in studio e per 16 settimane dopo la dose finale della terapia in studio.
• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice
• - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore