Fase I BKM120/Abraxane en tumores sólidos, fase de expansión de cáncer de endometrio u ovario recurrente

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años con un tumor sólido recurrente en la parte de Fase I del ensayo o en la parte de Fase II del ensayo un cáncer de endometrio u ovario recurrente, no susceptible de tratamiento con cirugía, radioterapia o quimioterapia.
• Estado funcional ECOG £ 2
• Los pacientes deben tener al menos un sitio de enfermedad medible definido por los criterios RECIST 1.1. Si el paciente ha recibido radioterapia previa, una lesión medible debe estar fuera del campo irradiado. Las lesiones dentro de un campo irradiado se seguirán como lesiones no diana y se considerarán evaluables. Si el único sitio de enfermedad medible está dentro de un campo previamente irradiado, deben haber transcurrido 6 meses entre la finalización de la radioterapia y el ingreso al estudio para que se considere medible.
• Las pacientes con cáncer de ovario recurrente deben haber recibido al menos un régimen previo que contenga platino.
• Las pacientes diagnosticadas con un cáncer de ovario sensible al platino pueden inscribirse si ya no se beneficiarán del tratamiento con un agente de platino según lo determine su médico o si sería perjudicial tratar a la paciente con un agente de platino debido a problemas médicos subyacentes.
• Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: ANC ≥ 1,0 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dL
• Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el uso de bifosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna)
• Magnesio dentro de los límites normales para la institución.
• Potasio dentro de los límites normales para la institución
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro del rango normal (o ≤ 3,0 x límite superior normal (LSN) si hay metástasis hepáticas)
• Bilirrubina sérica dentro del rango normal. Para pacientes con metástasis hepáticas, bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN. Para pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado, bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal. )
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas ≥ 50 ml/min
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que han tenido amenorrea durante al menos 12 meses consecutivos o mujeres que han tenido seis meses de amenorrea espontánea con suero Niveles de FSH > 40 mIU/mL y estradiol < 20 pg/mL.
• Pacientes con neuropatía periférica de Grado 3 o mayor.
• Capacidad para firmar el consentimiento informado
• RIN ≤ 1,5

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de P13K.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con Nabplaclitaxel Abraxane®.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a BKM120 o a sus excipientes
• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas. Sin embargo, los pacientes con metástasis asintomáticas del SNC pueden participar en este ensayo. El paciente debe haber completado cualquier tratamiento local previo para las metástasis del SNC > 28 días antes del ingreso al estudio, incluida la radioterapia o la cirugía. Los pacientes que reciben esteroides para las metástasis del SNC no pueden participar en este estudio.
• Pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica, enfermedad renal o pancreatitis

• Pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador, subinvestigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente:

  • Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de hacer daño a otros) o pacientes con los trastornos de la personalidad (definidos según el DSM-IV) no son elegibles. Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.
  • Cumple con el puntaje de corte de ≥ 12 en el PHQ-9 o un corte de ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7, respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 con respecto al potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independiente de la puntuación total del PHQ-9)
• Pacientes con diarrea ≥ CTCAE 4.0 grado 2

• El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple gradada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • QTc > 480 mseg en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF)
  • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
  • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca
  • Pericarditis sintomática

• El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de FEVI
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
• El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada o diabetes mellitus inducida por esteroides definida como HgbA1C > 8 % o un nivel de glucosa en plasma en ayunas > 126 mg/dl.
• Los pacientes sin antecedentes de diabetes mellitus deben tener un nivel de glucosa plasmática en ayunas < 126 mg/dl.

• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo

  • Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, DLco, saturación de O2 en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares.

• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados). Los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos como se indicó anteriormente.
• Pacientes que han sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
• Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede interrumpirse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Consulte el Apéndice E para obtener una lista de medicamentos prohibidos que prolongan el intervalo QT con riesgo de Torsades de Pointes. Tenga en cuenta que esta lista puede no ser exhaustiva.

• Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor.

  • Nota: Aplicaciones tópicas (p. ej. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intrarticular) están permitidas.

• Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Las frutas incluyen los inhibidores de CYP3A, naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas.
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el medicamento del estudio. Consulte el Apéndice B para obtener una lista de inhibidores e inductores prohibidos de CYP3A. Tenga en cuenta que esta lista puede no ser exhaustiva. (Tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A).
• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia o terapia dirigida contra el cáncer durante ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio deben recuperarse a una toxicidad de grado 1, excluyendo la alopecia, antes de comenzar el ensayo.
• Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento de molécula pequeña continuo o intermitente (excluyendo anticuerpos monoclonales) ≤ 5 semividas efectivas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento
• Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Pacientes que actualmente estén tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina.

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o adultos en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad. Los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante el ensayo por ambos sexos. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 72 horas antes de iniciar el tratamiento.

  • Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 16 semanas adicionales después de suspender el tratamiento... La anticoncepción altamente eficaz se define como:

    1. Abstinencia verdadera: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    2. Esterilización: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    3. Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.

    4. Uso de una combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b):

       1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
       2. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • La anticoncepción oral, los métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos, ya que BKM120 reduce potencialmente la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
  • Los machos fértiles, definidos como todos los machos fisiológicamente capaces de concebir descendencia, deben usar condones durante el tratamiento y durante 16 semanas adicionales después de suspender el tratamiento.
  • La pareja femenina del sujeto masculino del estudio debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación de cualquier agente del estudio y durante 16 semanas después de la dosis final de la terapia del estudio.
• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto carcinoma basocelular curado de la piel o carcinoma in situ extirpado del cuello uterino
• El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.