Fázis I. BKM120/Abraxane szilárd daganatokban, expanziós fázis visszatérő endometrium- vagy petefészekrákban

Bevételi kritériumok:

• 18 év feletti, visszatérő szolid tumorral a vizsgálat I. fázisában vagy a vizsgálat II. fázisában visszatérő endometrium- vagy petefészekrák, amely nem kezelhető műtéttel, sugárterápiával vagy kemoterápiával.
• ECOG teljesítmény állapota 2 GBP
• A betegeknek legalább egy mérhető betegségi hellyel kell rendelkezniük, amelyet a RECIST 1.1 kritériumok határoznak meg. Ha a beteg előzetesen sugárkezelésben részesült, egy mérhető elváltozásnak a besugárzott mezőn kívül kell lennie. A besugárzott területen belüli elváltozásokat nem céllézióként kell követni, és értékelhetőnek tekinteni. Ha a mérhető betegség egyetlen helye egy korábban besugárzott területen belül van, akkor a sugárterápia befejezése és a vizsgálatba való belépés között 6 hónapnak kell eltelnie ahhoz, hogy mérhető legyen.
• A visszatérő petefészekrákban szenvedő betegeknek legalább egy korábbi platinatartalmú kezelésben kell részesülniük.
• Platinára érzékeny petefészekrákban diagnosztizált betegeket akkor lehet bevonni, ha a továbbiakban nem részesülnek az orvosuk által meghatározott platina hatóanyaggal végzett kezelésből, vagy ha a beteget platina hatóanyaggal kezelik, az alapvető egészségügyi problémák miatt káros lenne.
• Megfelelő csontvelő-működés, amint azt a következők mutatják: ANC ≥ 1,0 x 109/l, vérlemezkék ≥ 100 x 109/l, Hgb > 9 g/dl
• Teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) a normál határokon belül (bifoszfonát alkalmazása rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére nem megengedett)
• Magnézium az intézmény normál határain belül.
• Kálium az intézmény normál határain belül
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normál tartományon belül (vagy ≤ 3,0-szerese a normálérték felső határának (ULN), ha májmetasztázisok vannak jelen)
• A szérum bilirubin a normál tartományon belül. Májáttétek esetén a szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél az összbilirubin ≤ 3,0-szerese a normálérték felső határának, és a direkt bilirubin a normál tartományon belül van. )
• Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy 24 órás clearance ≥ 50 ml/perc
• Negatív szérum terhességi teszt 72 órával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt olyan fogamzóképes nőknél, akiknél szexuálisan érett nők nem estek át méheltávolításon, vagy akiknél legalább 12 egymást követő hónapig amenorrhoea volt, vagy olyan nőknél, akiknél hat hónapig spontán amenorrhoea volt szérummal FSH szint > 40 mIU/mL és ösztradiol < 20 pg/ml.
• 3. vagy annál magasabb fokozatú perifériás neuropátiában szenvedő betegek.
• A tájékozott beleegyezés aláírásának képessége
• INR ≤ 1,5

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban P13K-gátlóval kezeltek.
• Olyan betegek, akik korábban Nabplaclitaxel Abraxane® kezelésben részesültek.
• A BKM120-zal vagy segédanyagaival szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek
• A tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező betegek kizártak. Mindazonáltal tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek ebben a vizsgálatban. A betegnek a vizsgálatba való belépés előtt > 28 nappal korábban el kell végeznie a központi idegrendszeri áttétek elleni helyi kezelést, beleértve a sugárkezelést vagy a műtétet. A központi idegrendszeri metasztázisok miatt szteroidot kapó betegek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
• Akut vagy krónikus májbetegségben, vesebetegségben vagy hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek

• A következő hangulatzavarban szenvedő betegek a vizsgáló, alvizsgáló vagy pszichiáter megítélése szerint, vagy a páciens hangulatfelmérő kérdőíve alapján:

  • Orvosilag dokumentált vagy aktív major depressziós epizód, bipoláris zavar (I. vagy II.), rögeszmés-kényszeres zavar, skizofrénia, kórtörténetben előfordult öngyilkossági kísérlet vagy öngyilkossági gondolat, vagy gyilkossági gondolat (azonnali veszélye annak, hogy másoknak ártanak) vagy aktív, súlyos betegségben szenvedő betegek személyiségzavarok (a DSM-IV szerint meghatározott) nem támogathatók. Megjegyzés: a kiinduláskor folyamatban lévő pszichotróp kezelésben részesülő betegeknél az adagot és az adagolási rendet nem szabad módosítani a vizsgálati gyógyszer kezdete előtti 6 héten belül.
  • Megfelel a PHQ-9 ≥ 12-es küszöbértékének vagy a GAD-7 hangulati skálán a 15-ös küszöbértéknek, vagy a 9-es számú kérdésre "1, 2 vagy 3" pozitív választ választ. az öngyilkossági gondolatok lehetőségét illetően a PHQ-9-ben (függetlenül a PHQ-9 összpontszámától)
• CTCAE 4.0 ≥ 2. fokozatú hasmenéses betegek

• A betegnek aktív szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, többszörös rácsos felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva
  • QTc > 480 msec a szűrési EKG-n (a QTcF képlet használatával)
  • Angina pectoris, amely angina elleni gyógyszerek alkalmazását igényli
  • Kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú, korai kamrai összehúzódásokat
  • Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
  • Pacemakert igénylő vezetési rendellenesség
  • Valvularis betegség a szívműködés dokumentálásával
  • Tüneti pericarditis

• A beteg kórtörténetében szívelégtelenség szerepel, beleértve a következők bármelyikét:

  • Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, amelyet tartósan emelkedett szívenzimek vagy tartós regionális fal-rendellenességek dokumentáltak az LVEF-funkció értékelése során
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  • Dokumentált kardiomiopátia
• A beteg rosszul kontrollált diabetes mellitusban vagy szteroid-indukálta diabetes mellitusban szenved, amelynek meghatározása szerint a HgbA1C > 8%, vagy az éhomi plazma glükóz szintje > 126 mg/dl.
• Azoknál a betegeknél, akiknél nem szerepelt diabetes mellitus, az éhomi plazma glükózszintnek < 126 mg/dl-nek kell lennie.

• Egyéb egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egyidejű egészségügyi állapotok (pl. aktív vagy kontrollálatlan fertőzés), amelyek elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak, vagy veszélyeztethetik a protokollnak való megfelelést

  • A tüdőfunkció jelentős, tüneti romlása. Ha klinikailag indokolt, meg kell fontolni a tüdőfunkciós teszteket, beleértve a becsült tüdőtérfogat, a DLco, az O2 telítettség mérését nyugalmi állapotban, szobalevegőn, hogy kizárják a tüdőgyulladást vagy a tüdőinfiltrációkat.

• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a BKM120 felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció). A meg nem oldott hasmenésben szenvedő betegek a korábban jelzett módon kizárásra kerülnek
• Olyan betegek, akiket ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt bármilyen hematopoietikus telep-stimuláló növekedési faktorral (pl. G-CSF, GM-CSF) kezeltek. Az eritropoetin- vagy darbepoetin-terápia folytatható, ha a felvétel előtt legalább 2 héttel megkezdődött
• Azoknál a betegeknél, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amelynek ismert kockázata a QT-intervallum meghosszabbítása vagy Torsades de Pointes kiváltása, és a kezelést nem lehet abbahagyni, vagy átállítani egy másik gyógyszerre a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. Kérjük, olvassa el az E. függeléket a Torsades de Pointes kockázatával járó tiltott QT-megnyújtó gyógyszerek listájáért. Kérjük, vegye figyelembe, hogy ez a lista nem feltétlenül tartalmaz mindent.

• A szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel krónikus kezelésben részesülő betegek.

  • Megjegyzés: Helyi alkalmazások (pl. kiütés), inhalációs spray-k (pl. obstruktív légúti betegségek), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikuláris) megengedettek.

• Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 7 napon belül gyógynövényes gyógyszereket és bizonyos gyümölcsöket szedtek. A gyógynövényalapú gyógyszerek közé tartozik többek között az orbáncfű, a Kava, az efedra (ma huang), a gingko biloba, a dehidroepiandroszteron (DHEA), a yohimbe, a fűrészpálma és a ginzeng. A gyümölcsök közé tartoznak a CYP3A inhibitorok a sevillai narancs, a grapefruit, a pummelók vagy az egzotikus citrusfélék.
• Azok a betegek, akiket jelenleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyekről ismert, hogy a CYP3A izoenzim mérsékelten és erősen gátlói vagy induktorai, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. Kérjük, olvassa el a B. függeléket a tiltott CYP3A inhibitorok és induktorok listájáért. Kérjük, vegye figyelembe, hogy ez a lista nem feltétlenül tartalmaz mindent. (Kérjük, vegye figyelembe, hogy a CYP3A gyenge inhibitoraival történő együttes kezelés megengedett).
• Azoknak a betegeknek, akik kemoterápiában vagy célzott rákellenes kezelésben részesültek ≤ 4 hétig (6 héttel a nitrozourea, az antitestek vagy a mitomicin-C miatt) a vizsgálat megkezdése előtt, a vizsgálat megkezdése előtt 1-es fokozatú toxicitásra kell felépülniük, kivéve az alopeciát.
• Olyan betegek, akik folyamatos vagy időszakos kis molekulájú terápiában részesültek (kivéve a monoklonális antitesteket) ≤ 5 hatékony felezési idővel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Azok a betegek, akik ≤ 4 hétig széles területű sugárterápiát kaptak, vagy palliáció céljából korlátozott sugárkezelést kaptak ≤ ​​2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Olyan betegek, akiken ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt nagy műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból.
• Olyan betegek, akik jelenleg terápiás adag warfarin-nátriumot vagy bármely más kumadin-származék antikoagulánst szednek.

• Terhes vagy szoptató nők vagy reproduktív képességű felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert. A vizsgálat során mindkét nemnek kettős barrier fogamzásgátlót kell alkalmaznia. Az orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, ezért nem tekinthetők hatékonynak ebben a vizsgálatban. A fogamzóképes korú nőknél a kezelés megkezdése előtt ≤ 72 órával negatív szérum terhességi tesztet kell végezni.

  • A fogamzóképes korú nőknek, azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiásan képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezelés alatt és a kezelés befejezése után további 16 hétig... A rendkívül hatékony fogamzásgátlás a következőképpen definiálható:

    1. Valódi absztinencia: Ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
    2. Sterilizálás: legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
    3. Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazektomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie az adott betegnek.

    4. Az alábbiak közül bármelyik kettő kombinációjának használata (a+b):

       1. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
       2. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal
  • Az orális fogamzásgátlás, az injekciós vagy beültetett hormonális módszerek nem megengedettek, mivel a BKM120 potenciálisan csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát.
  • A termékeny hímeknek, azaz minden olyan hímnek, aki fiziológiailag képes utódokat fogantatni, óvszert kell használnia a kezelés alatt és a kezelés leállítása után további 16 hétig.
  • A vizsgálati alany férfi partnerének rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia bármely vizsgálati szer adagolásakor és a vizsgálati terápia utolsó adagja után 16 hétig.
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés ismert diagnózisa
• 3 éven belüli más rosszindulatú daganat a kórelőzményében, kivéve a gyógyított bőr bazálissejtes karcinómát vagy a méhnyak in situ kimetszett karcinómáját
• A beteg nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval