Fase I BKM120/Abraxane em Tumores Sólidos, Fase de Expansão Recorrente de Câncer de Endométrio ou Ovário

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos com um tumor sólido recorrente na fase I do estudo ou na fase II do estudo, um câncer endometrial ou ovariano recorrente, não passível de tratamento por cirurgia, radioterapia ou quimioterapia.
• Estado de desempenho ECOG £ 2
• Os pacientes devem ter pelo menos um local de doença mensurável definido pelos critérios RECIST 1.1. Se o paciente recebeu radioterapia anterior, uma lesão mensurável deve estar fora do campo irradiado. As lesões dentro de um campo irradiado serão seguidas como lesões não-alvo e consideradas avaliáveis. Se o único local mensurável da doença estiver dentro de um campo irradiado anteriormente, devem ter se passado 6 meses entre a conclusão da radioterapia e a entrada no estudo para ser considerado mensurável.
• Pacientes com câncer de ovário recorrente devem ter recebido pelo menos um regime anterior contendo platina.
• Pacientes diagnosticados com câncer de ovário sensível à platina podem ser inscritos se não se beneficiarem mais do tratamento com um agente de platina conforme determinado por seu médico ou se for prejudicial tratar a paciente com um agente de platina devido a problemas médicos subjacentes.
• Função adequada da medula óssea conforme demonstrado por: CAN ≥ 1,0 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dL
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bifosfonatos para controle da hipercalcemia maligna)
• Magnésio dentro dos limites normais para a instituição.
• Potássio dentro dos limites normais para a instituição
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro da faixa normal (ou ≤ 3,0 x limite superior do normal (LSN) se houver metástases hepáticas)
• Bilirrubina sérica dentro da faixa normal. Para pacientes com metástases hepáticas, bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN. Para pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal. )
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas ≥ 50 mL/min
• Teste de gravidez de soro negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que tiveram amenorréia por pelo menos 12 meses consecutivos ou mulheres que tiveram seis meses de amenorréia espontânea com soro Níveis de FSH > 40 mIU/mL e estradiol < 20 pg/mL.
• Pacientes com grau 3 ou maior neuropatia periférica.
• Capacidade de assinar o consentimento informado
• RNI ≤ 1,5

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor de P13K.
• Pacientes que receberam tratamento prévio com Nabplaclitaxel Abraxane®.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou aos seus excipientes
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas são excluídos. No entanto, pacientes com metástases assintomáticas do SNC podem participar deste estudo. O paciente deve ter concluído qualquer tratamento local anterior para metástases do SNC > 28 dias antes da entrada no estudo, incluindo radioterapia ou cirurgia. Os pacientes que recebem esteróides para metástases no SNC não podem participar deste estudo.
• Pacientes com doença hepática aguda ou crônica, doença renal ou pancreatite

• Pacientes com os seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador, subinvestigador ou psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

  • História clinicamente documentada de ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas) ou pacientes com depressão ativa grave transtornos de personalidade (definidos de acordo com o DSM-IV) não são elegíveis. Observação: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o cronograma não devem ser modificados nas 6 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo.
  • Cumpre a pontuação de corte de ≥ 12 no PHQ-9 ou um corte de ≥ 15 na escala de humor GAD-7, respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de "1, 2 ou 3" para a pergunta número 9 em relação ao potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9)
• Pacientes com diarreia ≥ CTCAE 4.0 grau 2

• O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • QTc > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF)
  • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
  • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
  • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca
  • pericardite sintomática

• O paciente tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infração miocárdica nos últimos 6 meses, documentada por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
• O paciente tem diabetes mellitus mal controlado ou diabetes mellitus induzido por esteroides definido como HgbA1C > 8% ou nível de glicose plasmática em jejum > 126 mg/dl.
• Pacientes sem história de diabetes melito precisam ter glicemia de jejum < 126 mg/dl.

• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo

  • Deterioração sintomática significativa da função pulmonar. Se clinicamente indicado, testes de função pulmonar, incluindo medidas de volumes pulmonares previstos, DLco, saturação de O2 em repouso em ar ambiente, devem ser considerados para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares.

• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente
• Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte o Apêndice E para obter uma lista de medicamentos proibidos que prolongam o intervalo QT com risco de Torsades de Pointes. Por favor, reconheça que esta lista pode não ser completa.

• Pacientes recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor.

  • Nota: Aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intr-articular) são permitidos.

• Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo. Medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. As frutas incluem os inibidores de CYP3A, laranjas de Sevilha, toranjas, pummelos ou frutas cítricas exóticas.
• Pacientes que são atualmente tratados com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte o Apêndice B para obter uma lista de inibidores e indutores proibidos do CYP3A. Por favor, reconheça que esta lista pode não ser completa. (Observe que o co-tratamento com inibidores fracos do CYP3A é permitido).
• Pacientes que receberam quimioterapia ou terapia anticâncer direcionada ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo devem se recuperar para uma toxicidade de grau 1, excluindo alopecia, antes de iniciar o estudo
• Pacientes que receberam qualquer terapêutica contínua ou intermitente de pequena molécula (excluindo anticorpos monoclonais) ≤ 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina.

• Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade. Os contraceptivos de dupla barreira devem ser usados ​​durante o ensaio por ambos os sexos. Anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo ≤ 72 horas antes de iniciar o tratamento.

  • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por mais 16 semanas após a interrupção do tratamento... A contracepção altamente eficaz é definida como:

    1. Abstinência verdadeira: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    2. Esterilização: ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    3. Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.

    4. Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b):

       1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
       2. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • Contracepção oral, métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos, pois o BKM120 diminui potencialmente a eficácia dos contraceptivos hormonais.
  • Homens férteis, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber filhos, devem usar preservativo durante o tratamento e por mais 16 semanas após a interrupção do tratamento.
  • A parceira do sujeito do estudo deve usar contracepção altamente eficaz durante a dosagem de qualquer agente do estudo e por 16 semanas após a dose final da terapia do estudo.
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero
• O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador