Fáze I BKM120/Abraxane u solidních nádorů, fáze expanze recidivující rakoviny endometria nebo vaječníků

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let s recidivujícím solidním nádorem v části I. fáze studie nebo v části II.
• Stav výkonu ECOG 2 GBP
• Pacienti musí mít alespoň jedno místo měřitelného onemocnění definované kritérii RECIST 1.1. Pokud pacient podstoupil předchozí radiační terapii, jedna měřitelná léze musí být mimo ozařované pole. Léze v ozařovaném poli budou sledovány jako necílové léze a budou považovány za hodnotitelné. Pokud je jediné místo měřitelného onemocnění v dříve ozářeném poli, musí mezi dokončením radiační terapie a vstupem do studie uplynout 6 měsíců, aby bylo možné považovat za měřitelné.
• Pacientky s recidivujícím karcinomem vaječníků musely podstoupit alespoň jeden předchozí režim obsahující platinu.
• Pacientky s diagnózou rakoviny vaječníků citlivých na platinu mohou být zařazeny, pokud již nebudou mít prospěch z léčby platinovým činidlem, jak určil jejich lékař, nebo by bylo škodlivé léčit pacientku platinovým činidlem kvůli základním zdravotním problémům.
• Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: ANC ≥ 1,0 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, Hgb > 9 g/dl
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bifosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
• Hořčík v normálních mezích pro instituci.
• Draslík v normálních mezích pro instituci
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí (nebo ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN), pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Sérový bilirubin v normálním rozmezí. U pacientů s jaterními metastázami je sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. U pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí. )
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min
• Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku definovaných jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které měly amenoreu po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců, nebo ženy, které měly šest měsíců spontánní amenoreu se sérem Hladiny FSH > 40 mIU/ml a estradiol < 20 pg/ml.
• Pacienti s periferní neuropatií stupně 3 nebo vyšším.
• Schopnost podepsat informovaný souhlas
• INR ≤ 1,5

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem P13K.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni Nabplaclitaxelem Abraxane®.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na BKM120 nebo na jeho pomocné látky
• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami jsou vyloučeni. Této studie se však mohou zúčastnit pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS. Pacient musí absolvovat jakoukoli předchozí lokální léčbu metastáz do CNS > 28 dní před vstupem do studie, včetně radioterapie nebo chirurgického zákroku. Pacienti, kteří dostávají steroidy pro metastázy do CNS, se této studie nemohou zúčastnit.
• Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, ledvin nebo pankreatitidou

• Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího, dílčího zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

  • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza sebevražedných pokusů nebo myšlenek nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým) nebo pacientů s aktivním těžkým poruchy osobnosti (definované podle DSM-IV) nejsou způsobilé. Poznámka: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na počátku studie by se dávka a schéma nemělo upravovat během předchozích 6 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
  • Splňuje hraniční skóre ≥ 12 v PHQ-9 nebo hraniční hodnotu ≥ 15 v náladové škále GAD-7, v daném pořadí, nebo vybírá kladnou odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 ohledně potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9)
• Pacienti s průjmem ≥ CTCAE 4,0 stupně 2

• Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobnou mřížkou (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • QTc > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF)
  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
  • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
  • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
  • Symptomatická perikarditida

• Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

  • Infekce myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaná přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo diabetes mellitus vyvolaný steroidy definovaný jako HgbA1C > 8 % nebo hladina glukózy v plazmě nalačno > 126 mg/dl.
• Pacienti bez diabetes mellitus v anamnéze potřebují mít hladinu glukózy v plazmě nalačno < 126 mg/dl.

• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu

  • Významné symptomatické zhoršení funkce plic. Pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, DLco, saturace O2 v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty.

• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
• Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
• Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu medikací se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci. Seznam zakázaných léků prodlužujících QT s rizikem Torsades de Pointes najdete v příloze E. Upozorňujeme, že tento seznam nemusí být úplný.

• Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem.

  • Poznámka: Aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny.

• Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Mezi ovoce patří inhibitory CYP3A sevillské pomeranče, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody.
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. Seznam zakázaných inhibitorů a induktorů CYP3A najdete v příloze B. Upozorňujeme, že tento seznam nemusí být úplný. (Upozorňujeme, že souběžná léčba slabými inhibitory CYP3A je povolena).
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii ≤ 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie, se musí před zahájením studie zotavit na toxicitu stupně 1 s vyloučením alopecie
• Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) ≤ 5 účinných poločasů před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
• Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky sodné soli warfarinu nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu.

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Během zkoušky musí obě pohlaví používat dvoubariérovou antikoncepci. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru ≤ 72 hodin před zahájením léčby.

  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během léčby a dalších 16 týdnů po jejím ukončení používat vysoce účinnou antikoncepci... Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

    1. Skutečná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    2. Sterilizace: podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    3. Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

    4. Použití kombinace libovolných dvou z následujících (a+b):

       1. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
       2. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • Perorální antikoncepce, injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny, protože BKM120 potenciálně snižuje účinnost hormonální antikoncepce.
  • Plodní samci, definovaní jako všichni samci fyziologicky schopní otěhotnět, musí během léčby a dalších 16 týdnů po jejím ukončení používat kondom.
  • Partnerka studijního subjektu mužského pohlaví by měla používat vysoce účinnou antikoncepci během dávkování jakékoli studované látky a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studované terapie.
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku
• Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím