Fase I BKM120/Abraxane i solide svulster, ekspansjonsfase tilbakevendende endometrie- eller ovariekreft

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år med en tilbakevendende solid svulst i fase I-delen av studien eller i fase II-delen av studien en tilbakevendende endometrie- eller eggstokkreft, ikke mottagelig for behandling med kirurgi, strålebehandling eller kjemoterapi.
• ECOG ytelsesstatus £ 2
• Pasienter må ha minst ett sted for målbar sykdom definert av RECIST 1.1-kriterier. Hvis pasienten tidligere har fått strålebehandling, må én målbar lesjon være utenfor det bestrålte feltet. Lesjoner innenfor et bestrålt felt vil bli fulgt som ikke-mållesjoner og vurderes som evaluerbare. Hvis det eneste stedet for målbar sykdom er innenfor et tidligere bestrålt felt, må det ha gått 6 måneder mellom fullført strålebehandling og start på studien for å bli vurdert som målbart.
• Pasienter med tilbakevendende eggstokkreft må ha mottatt minst én tidligere behandling som inneholder platina.
• Pasienter diagnostisert med en platinasensitiv eggstokkreft kan bli registrert hvis de ikke lenger vil ha nytte av behandling med et platinamiddel som bestemt av legen deres, eller det ville være skadelig å behandle pasienten med et platinamiddel på grunn av underliggende medisinske problemer.
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved: ANC ≥ 1,0 x 109/L, Blodplater ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dL
• Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bifosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt)
• Magnesium innenfor normale grenser for institusjonen.
• Kalium innenfor normale grenser for institusjonen
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor normalområdet (eller ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN) hvis levermetastaser er tilstede)
• Serumbilirubin innenfor normalområdet. For pasienter med levermetastaser, serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. For pasienter med godt dokumentert Gilbert syndrom total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet. )
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
• Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før oppstart av studiebehandling hos kvinner i fertil alder definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som har hatt amenoré i minst 12 måneder på rad eller kvinner som har hatt seks måneder med spontan amenoré med serum FSH-nivåer > 40 mIU/ml og østradiol < 20 pg/mL.
• Pasienter med grad 3 eller høyere perifer nevropati.
• Evne til å signere informert samtykke
• INR ≤ 1,5

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått behandling med en P13K-hemmer.
• Pasienter som tidligere har fått behandling med Nabplaclitaxel Abraxane®.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor BKM120 eller dets hjelpestoffer
• Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser er ekskludert. Pasienter med asymptomatiske CNS-metastaser kan imidlertid delta i denne studien. Pasienten må ha fullført eventuell tidligere lokal behandling for CNS-metastaser > 28 dager før studiestart inkludert strålebehandling eller kirurgi. Pasienter som får steroider for CNS-metastaser kan ikke delta i denne studien.
• Pasienter med akutt eller kronisk leversykdom, nyresykdom eller pankreatitt

• Pasienter med følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren, underetterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema:

  • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre) eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert i henhold til DSM-IV) er ikke kvalifisert. Merk: For pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og tidsplanen ikke endres innen de siste 6 ukene før start av studiemedikamentet.
  • Oppfyller henholdsvis cut-off-score på ≥ 12 i PHQ-9 eller en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humørskalaen, eller velger et positivt svar på "1, 2 eller 3" på spørsmål nummer 9 angående potensialet for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9)
• Pasienter med diaré ≥ CTCAE 4.0 grad 2

• Pasienten har aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • QTc > 480 msek på screening-EKG (ved hjelp av QTcF-formelen)
  • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
  • Ledningsavvik som krever pacemaker
  • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
  • Symptomatisk perikarditt

• Pasienten har en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

  • Myokardinfraksjon i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert av vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
• Pasienten har dårlig kontrollert diabetes mellitus eller steroidindusert diabetes mellitus definert som en HgbA1C > 8 % eller et fastende plasmaglukosenivå > 126 mg/dl.
• Pasienter uten diabetes mellitus i anamnesen må ha et fastende plasmaglukosenivå < 126 mg/dl.

• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen

  • Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen. Hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av antatt lungevolum, DLco, O2-metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater.

• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av BKM120 betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon). Pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert som tidligere indikert
• Pasienter som har blitt behandlet med hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den initieres minst 2 uker før innmelding, kan fortsettes
• Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikament. Vennligst se vedlegg E for en liste over forbudte QT-forlengende legemidler med risiko for Torsades de Pointes. Vær oppmerksom på at denne listen kanskje ikke er altomfattende.

• Pasienter som får kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel.

  • Merk: Aktuelle applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt.

• Pasienter som har tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før oppstart av studiemedisin. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Frukt inkluderer CYP3A-hemmere Sevilla-appelsiner, grapefrukt, pummelos eller eksotiske sitrusfrukter.
• Pasienter som for tiden behandles med legemidler som er kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medikament før start av studiemedikament. Vennligst se vedlegg B for en liste over forbudte hemmere og induktorer av CYP3A. Vær oppmerksom på at denne listen kanskje ikke er altomfattende. (Vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A er tillatt).
• Pasienter som har mottatt kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling ≤ 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet, må komme seg til en grad 1 toksisitet unntatt alopecia før forsøket starter
• Pasienter som har mottatt kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
• Pasienter som har mottatt bredfelt strålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 2 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
• Pasienter som for øyeblikket tar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulantia av coumadinderivat.

• Kvinner som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. Dobbeltbarriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom forsøket av begge kjønn. Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før behandlingsstart.

  • Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under behandlingen og i ytterligere 16 uker etter avsluttet behandling... Den svært effektive prevensjonen er definert som enten:

    1. Ekte avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    2. Sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
    3. Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.

    4. Bruk av en kombinasjon av to av følgende (a+b):

       1. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
       2. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (membran eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  • Oral prevensjon, injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt da BKM120 potensielt reduserer effektiviteten til hormonelle prevensjonsmidler.
  • Fertile menn, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å få avkom, må bruke kondom under behandlingen og i ytterligere 16 uker etter avsluttet behandling.
  • Kvinnelig partner til mannlig forsøksperson bør bruke svært effektiv prevensjon under dosering av et hvilket som helst studiemiddel og i 16 uker etter siste dose av studieterapi.
• Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
• Anamnese med annen malignitet innen 3 år, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen
• Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen