Fase I BKM120/Abraxane bij solide tumoren, uitbreidingsfase recidiverende endometrium- of eierstokkanker

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar met een recidiverende solide tumor in het fase I-gedeelte van de studie of in het fase II-gedeelte van de studie een recidiverende endometrium- of eierstokkanker die niet vatbaar is voor behandeling door middel van chirurgie, radiotherapie of chemotherapie.
• ECOG-prestatiestatus £ 2
• Patiënten moeten ten minste één locatie van meetbare ziekte hebben, gedefinieerd door de RECIST 1.1-criteria. Als de patiënt eerder is bestraald, moet één meetbare laesie buiten het bestraalde veld liggen. Laesies binnen een bestraald veld zullen worden gevolgd als niet-doellaesies en als evalueerbaar worden beschouwd. Als de enige plaats van meetbare ziekte binnen een eerder bestraald veld ligt, moet er 6 maanden zijn verstreken tussen de voltooiing van de bestralingstherapie en het begin van het onderzoek om als meetbaar te worden beschouwd.
• Patiënten met recidiverende eierstokkanker moeten ten minste één eerdere behandeling met platina hebben gekregen.
• Patiënten bij wie een platina-gevoelige eierstokkanker is vastgesteld, kunnen worden ingeschreven als ze niet langer baat hebben bij een behandeling met een platina-middel, zoals bepaald door hun arts, of als het schadelijk zou zijn om de patiënt met een platina-middel te behandelen vanwege onderliggende medische problemen.
• Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit: ANC ≥ 1,0 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, Hgb > 9 g/dl
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (gebruik van bifosfonaten voor beheersing van maligne hypercalciëmie is niet toegestaan)
• Magnesium binnen normale grenzen voor de instelling.
• Kalium binnen normale grenzen voor de instelling
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen normaal bereik (of ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) als levermetastasen aanwezig zijn)
• Serumbilirubine binnen normaal bereik. Voor patiënten met levermetastasen, serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN. Voor patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik. )
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of 24-uursklaring ≥ 50 ml/min
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden amenorroe hebben gehad of vrouwen die zes maanden spontane amenorroe met serum hebben gehad FSH-waarden > 40 mIE/ml en oestradiol < 20 pg/ml.
• Patiënten met graad 3 of hoger perifere neuropathie.
• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• INR ≤ 1,5

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met een P13K-remmer.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met Nabplaclitaxel Abraxane®.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor BKM120 of voor zijn hulpstoffen
• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen zijn uitgesloten. Patiënten met asymptomatische CZS-metastasen kunnen echter deelnemen aan deze studie. De patiënt moet elke eerdere lokale behandeling voor CZS-metastasen > 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek hebben voltooid, inclusief radiotherapie of chirurgie. Patiënten die steroïden krijgen voor CZS-metastasen mogen niet deelnemen aan deze studie.
• Patiënten met acute of chronische leverziekte, nierziekte of pancreatitis

• Patiënten met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker, subonderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt:

  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen) of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens DSM-IV) komen niet in aanmerking. Opmerking: voor patiënten met psychotrope behandelingen die aan de gang zijn bij baseline, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Voldoet aan de grenswaarde van ≥ 12 in de PHQ-9 of een grenswaarde van ≥ 15 in de GAD-7 stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteert een positief antwoord van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totaalscore van de PHQ-9)
• Patiënten met diarree ≥ CTCAE 4.0 graad 2

• Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Grated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
  • QTc > 480 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule)
  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
  • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
  • Symptomatische pericarditis

• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
• Patiënt heeft slecht gecontroleerde diabetes mellitus of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus gedefinieerd als een HgbA1C > 8% of een nuchtere plasmaglucosespiegel > 126 mg/dl.
• Patiënten zonder voorgeschiedenis van diabetes mellitus moeten een nuchtere plasmaglucosespiegel < 126 mg/dl hebben.

• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen

  • Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, waaronder metingen van voorspelde longvolumes, DLco, O2-saturatie in rust op kamerlucht, worden overwogen om pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten.

• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm). Patiënten met onopgeloste diarree worden uitgesloten zoals eerder aangegeven
• Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
• Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes en de behandeling kunnen niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Zie Bijlage E voor een lijst van verboden QT-verlengende medicijnen met risico op Torsades de Pointes. Houd er rekening mee dat deze lijst mogelijk niet allesomvattend is.

• Patiënten die chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum.

  • Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire) zijn toegestaan.

• Patiënten die kruidengeneesmiddelen en bepaald fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Fruit omvat de CYP3A-remmers Sevilla-sinaasappels, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten.
• Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Raadpleeg bijlage B voor een lijst met verboden remmers en inductoren van CYP3A. Houd er rekening mee dat deze lijst mogelijk niet allesomvattend is. (Houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A is toegestaan).
• Patiënten die chemotherapie of gerichte antikankertherapie ≤ 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, moeten herstellen tot een graad 1-toxiciteit met uitzondering van alopecia voordat het onderzoek wordt gestart
• Patiënten die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen (exclusief monoklonale antilichamen) ≤ 5 effectieve halfwaardetijden hebben gekregen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die ≤ 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel gebruiken.

• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt. Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ≤ 72 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 16 extra weken na het stoppen van de behandeling... De zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

    1. Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
    2. Sterilisatie: minstens zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
    3. Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.

    4. Gebruik van een combinatie van twee van de volgende (a+b):

       1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
       2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • Orale anticonceptie, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan, aangezien BKM120 mogelijk de effectiviteit van hormonale anticonceptiva vermindert.
  • Vruchtbare mannen, gedefinieerd als alle mannen die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te krijgen, moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende nog eens 16 weken na het stoppen van de behandeling.
  • De vrouwelijke partner van de mannelijke proefpersoon moet zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de dosering van een studiemiddel en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de studietherapie.
• Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de baarmoederhals
• Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker