Metformiini munuaissairaudessa

Krooninen munuaissairaus (CKD) on suuri maailmanlaajuinen terveysongelma, joka liittyy huomattaviin kustannuksiin ja resurssien käyttöön. Tällä hetkellä CKD vaikuttaa yli 500 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti. CKD-potilailla on liian korkea kuolleisuus sydän- ja verisuonitautien (CV) syistä, joita eivät täysin selitä perinteiset sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät. Kuolleisuus edenneeseen krooniseen tautiin on kuusi kertaa korkeampi kuin Medicare-populaatiossa, ja sydän- ja verisuonitautien osuus kuolemista on ylivoimainen. Insuliiniresistenssi (IR) on yleinen CKD-potilailla ja voi olla keskeinen yhteys kroonisen taudin ja tässä populaatiossa havaitun lisääntyneen sydän- ja verisuonitautiriskin välillä. Insuliiniresistenssi voi lisätä sydän- ja verisuonitautiriskiä heikentäen ja huonontamalla endoteelin toimintaa, lisäämällä reaktiivisia happilajeja ja pahentamalla systeemistä tulehdusta. Tästä syystä insuliiniresistenssiä pidetään "ei-perinteisenä sydän- ja verisuonitautiriskitekijänä" kroonisessa taudissa.

Liikalihavuus (määritelty painoindeksillä [BMI], joka on vähintään 30 kg/m2) on suuri kansanterveysongelma – liikalihavuuden yleistyminen eri alueilla ja mantereilla on maailmanlaajuinen huolenaihe. Liikalihavuus lisää sydän- ja verisuonisairauksien ja kuoleman riskiä. Yleisessä väestössä liikalihavuus nopeuttaa kuolemaa 9,4 vuodella. Liikalihavuus on itsenäinen kroonisen taudin riskitekijä. Sen lisäksi, että se edistää diabeteksen ja verenpainetaudin kehittymistä, lisääntynyt rasvamassa voi myös vaikuttaa suoraan munuaisten toimintaan.

Huolimatta sekä liikalihavuuden että CKD:n lisääntyvästä esiintyvyydestä, liikalihavuuden vaikutusta CKD-populaatioon ei tunneta, etenkään niiden rinnakkaiseloon liittyvien liioiteltujen aineenvaihduntahäiriöiden osalta. On erittäin todennäköistä, että näillä kahdella tilalla on syvällisiä vuorovaikutuksia, jotka liioittelevat aineenvaihduntahäiriöiden vakavuutta niiden esiintyessä, erityisesti mitä tulee adipokiinien säätelyhäiriöihin, "insuliiniresistenssin" riskiin ja verisuonten terveyteen kohdistuviin myöhempään suuntaan. Tässä ehdotuksessa pyritään luonnehtimaan sekä liikalihavuuden että kroonisen taudin suhteellista ja yhdistettyä vaikutusta aineenvaihduntahäiriöihin, mikä voi auttaa riskien jakautumisessa ja erityisten interventiokohteiden määrittelyssä.

Tämän ehdotuksen perimmäisenä tavoitteena on ymmärtää liikalihavuuden ja kroonisen sairauden suhteellinen ja yhdistetty vaikutus insuliiniresistenssin syntymiseen ja ylläpitämiseen sekä niiden vaikutus sydän- ja verisuoniterveyteen.

Erityinen tavoite 2: Tutkia metformiinin, AMPK-aktivaattorin, vaikutuksia liikalihavuuteen ja kohtalaiseen CKD:hen liittyviin aineenvaihduntahäiriöihin.

S.A.2.a: Testaa, parantaako metformiini LAR:a lihavilla potilailla, joilla on keskivaikea krooninen munuaistauti verrattuna lumelääkkeeseen.

S.A.2.b: Sen testaamiseksi, parantaako metformiini systeemisen tulehduksen, oksidatiivisen stressin ja endoteelin toimintahäiriön markkereita keskivaikeasta kroonisesta munuaistaudista kärsivillä potilailla verrattuna lumelääkkeeseen.

S.A.2.c: Testaa, parantaako metformiini ateroskleroosimarkkereita ja vähentää kliinisiä sydän- ja verisuonitautitapahtumia lihavilla potilailla, joilla on kohtalainen CKD verrattuna lumelääkkeeseen.

Hypoteesi: Tutkijat olettavat, että metformiinin antaminen liikalihaville CKD-potilaille parantaa merkittävästi adipokiiniprofiileja - erityisesti LAR:n vähenemisen kautta. Lisäksi se parantaa systeemistä tulehdusta, oksidatiivista stressiä ja endoteelin toimintaa, mikä saattaa johtua adipokiinien muutoksista tai ei. Lopuksi tutkijat olettavat, että näiden verisuoniterveyden merkkiaineiden paraneminen johtaa valtimoiden jäykkyyden vähenemiseen ja kliinisten CV-tapahtumien vähenemiseen.