Metformin ved nyresykdom

Kronisk nyresykdom (CKD) er et stort globalt helseproblem forbundet med betydelige kostnader og ressursutnyttelse. For tiden påvirker CKD mer enn 500 millioner mennesker over hele verden. Pasienter med CKD har uakseptabelt høye dødelighetsrater på grunn av kardiovaskulære (CV) årsaker, som ikke helt forklares av tradisjonelle CV-risikofaktorer. Dødeligheten ved avansert CKD er seks ganger høyere sammenlignet med Medicare-befolkningen, med CVD som står for det overveldende flertallet av dødsfallene. Insulinresistens (IR) er vanlig hos CKD-pasienter og kan representere en sentral sammenheng mellom CKD og den økte CVD-risikoen observert i denne populasjonen. Insulinresistens kan øke CV-risikoen ved å svekke og forverre endotelfunksjonen, øke reaktive oksygenarter og forverre systemisk betennelse – derfor regnes insulinresistens som en "ikke-tradisjonell CV-risikofaktor" ved CKD.

Fedme (definert av en kroppsmasseindeks [BMI] på minst 30 kg/m2) er et stort folkehelseproblem – den oppadgående trenden i fedmeprevalens på tvers av regioner og kontinenter er en verdensomspennende bekymring. Overvekt øker risikoen for hjerte- og karsykdommer og død. I den generelle befolkningen fremskynder fedme døden med 9,4 år. Fedme er en uavhengig risikofaktor for CKD. Foruten bidraget til utviklingen av diabetes og hypertensjon, kan økt fettmasse også ha en direkte innvirkning på nyrefunksjonen.

Til tross for den økende forekomsten av både fedme og CKD, er virkningen av fedme i CKD-populasjonen ikke kjent, spesielt når det gjelder de overdrevne metabolske forstyrrelsene forbundet med deres sameksistens. Det er høyst sannsynlig at disse to tilstandene har dype interaksjoner som overdriver alvorlighetsgraden av de metabolske forstyrrelsene når de eksisterer side om side, spesielt med hensyn til adipokindysregulering, risikoen for "insulinresistens" og nedstrømseffekter på vaskulær helse. Det nåværende forslaget vil forsøke å karakterisere den relative og kombinerte effekten av både fedme og CKD på metabolske forstyrrelser, noe som kan hjelpe til med risikostratifisering og identifisere spesifikke mål for intervensjon.

Det endelige målet med dette forslaget er å forstå den relative og kombinerte virkningen av fedme og CKD på generering og vedlikehold av insulinresistens og deres innvirkning på kardiovaskulær helse.

Spesifikt mål 2: Å studere effekten av metformin, en AMPK-aktivator, på metabolske forstyrrelser assosiert med fedme og moderat CKD.

S.A.2.a: For å teste om metformin vil forbedre LAR hos overvektige pasienter med moderat CKD sammenlignet med placebo.

S.A.2.b: For å teste om metformin vil forbedre markører for systemisk betennelse, oksidativt stress, endoteldysfunksjon hos overvektige pasienter med moderat CKD sammenlignet med placebo.

S.A.2.c: For å teste om metformin vil forbedre aterosklerosemarkører og redusere kliniske CVD-hendelser hos overvektige pasienter med moderat CKD sammenlignet med placebo.

Hypotese: Etterforskerne antar at administrering av metformin hos overvektige CKD-pasienter vil forbedre adipokinprofilene betydelig - spesielt gjennom en reduksjon i LAR. I tillegg vil det forbedre systemisk betennelse, oksidativt stress og endotelfunksjon, som kan eller ikke kan være mediert av endringer i adipokiner. Til slutt antar etterforskerne at forbedringer i disse markørene for vaskulær helse vil føre til redusert arteriell stivhet og mindre kliniske CV-hendelser