Metformin ved nyresygdom

Kronisk nyresygdom (CKD) er et stort globalt sundhedsproblem forbundet med betydelige omkostninger og ressourceudnyttelse. I øjeblikket påvirker CKD mere end 500 millioner mennesker verden over. Patienter med kronisk nyreinsufficiens har uacceptabelt høje dødeligheder på grund af kardiovaskulære (CV) årsager, som ikke helt kan forklares af traditionelle CV-risikofaktorer. Dødeligheden ved fremskreden CKD er seks gange højere sammenlignet med Medicare-befolkningen, hvor CVD tegner sig for det overvældende flertal af dødsfaldene. Insulinresistens (IR) er almindelig hos CKD-patienter og kan repræsentere en central sammenhæng mellem CKD og den øgede CVD-risiko observeret i denne population. Insulinresistens kan øge CV-risikoen ved at svække og forværre endotelfunktionen, øge reaktive oxygenarter og forværre systemisk inflammation - derfor betragtes insulinresistens som en "ikke-traditionel CV-risikofaktor" ved CKD.

Fedme (defineret ved et kropsmasseindeks [BMI] på mindst 30 kg/m2) er et stort folkesundhedsproblem - den opadgående tendens i fedmeprævalens på tværs af regioner og kontinenter er en verdensomspændende bekymring. Fedme øger risikoen for hjerte-kar-sygdomme og død. I den almindelige befolkning fremskynder fedme døden med 9,4 år. Fedme er en uafhængig risikofaktor for CKD. Udover dets bidrag til udviklingen af ​​diabetes og hypertension, kan øget fedtmasse også have en direkte indvirkning på nyrefunktionen.

På trods af den stigende forekomst af både fedme og CKD er virkningen af ​​fedme i CKD-populationen ikke kendt, især med hensyn til de overdrevne metaboliske forstyrrelser forbundet med deres sameksistens. Det er højst sandsynligt, at disse to tilstande har dybtgående interaktioner, der overdriver sværhedsgraden af ​​de metaboliske forstyrrelser, når de eksisterer side om side, især med hensyn til adipokin dysregulering, risikoen for "insulinresistens" og nedstrøms virkninger på vaskulær sundhed. Det nuværende forslag vil forsøge at karakterisere den relative og kombinerede indvirkning af både fedme og kronisk nyreinsufficiens på metaboliske forstyrrelser, hvilket kan hjælpe med risikostratificering og identificere specifikke mål for intervention.

Det endelige mål med dette forslag er at forstå den relative og kombinerede indvirkning af fedme og kronisk nyreinsufficiens på generering og vedligeholdelse af insulinresistens og deres indvirkning på kardiovaskulær sundhed.

Specifikt mål 2: At studere virkningerne af metformin, en AMPK-aktivator, på metaboliske forstyrrelser forbundet med fedme og moderat CKD.

S.A.2.a: For at teste om metformin vil forbedre LAR hos overvægtige patienter med moderat CKD sammenlignet med placebo.

S.A.2.b: For at teste om metformin vil forbedre markører for systemisk inflammation, oxidativt stress, endothelial dysfunktion hos overvægtige patienter med moderat CKD sammenlignet med placebo.

S.A.2.c: For at teste om metformin vil forbedre åreforkalkningsmarkører og reducere kliniske CVD-hændelser hos overvægtige patienter med moderat CKD sammenlignet med placebo.

Hypotese: Forskerne antager, at administration af metformin til overvægtige CKD-patienter vil forbedre adipokinprofilerne væsentligt - især gennem en reduktion i LAR. Derudover at det vil forbedre systemisk inflammation, oxidativt stress og endotelfunktion, som kan eller måske ikke er medieret af ændringer i adipokiner. Endelig antager efterforskerne, at forbedringer i disse markører for vaskulær sundhed vil udmønte sig i reduceret arteriel stivhed og færre kliniske CV-hændelser