Abataseptin vaikutusten selventäminen SLE:ssä integroidun biologisen ja kliinisen lähestymistavan avulla (ABC)

Tutkimushypoteesi: Abatasepti on tehokas lupus-niveltulehduksessa, ja tämä on havaittavissa pienessä tutkimuksessa, jossa on vahvat päätepisteet ja johon sisältyy taustalla olevien immuunisuppressanttien poistaminen

Tutkimuskaavio: Abataseptia 125 mg tai lumelääkettä annetaan satunnaistettuna suhteessa 1:1 ihonalaisesti joka viikko kuuden kuukauden ajan. Kaikki potilaat voivat halutessaan jatkaa kuuden kuukauden ajan avoimella Abataceptilla. Tausta Immuunisuppressantit poistetaan milloin tahansa seulonnan ja ensimmäisen annostelukäynnin välillä. Seulonnassa tai sen jälkeen potilaat voivat valita 40–160 mg:n depomedrol-rokotteen, joka ei ylitä 320 mg:n kokonaisannoksen 2 kuukauden käyntiin saakka (kaksi kuukautta ensimmäisen annostelukäynnin jälkeen). Sen jälkeen tarvittaessa lisää steroideja tai immuunisuppressantteja, sallitaan, mutta potilaan katsotaan olevan ei-vaste ensisijaisessa päätetapahtumassa kuuden kuukauden kuluttua tällä perusteella. Kolmen kuukauden käynnin jälkeen potilaat, joilla on merkittävä kliininen paheneminen, voivat myös valita avoimen abataseptin, mutta heidän katsotaan olevan ei-vaste ensisijaisessa päätetapahtumassa kuuden kuukauden kuluttua.

Ensisijainen tavoite: Verrata vasteprosentteja abataseptilla hoidettujen ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä, joilla on aktiivinen lupus-niveltulehdus, tutkimuksessa, joka oli suunniteltu taustalla immuunivastetta suppressoivan lääkkeen vieroitushoidolle, rajoitettuun steroidihoitoon ja vahvaan, erottelevaan päätepisteeseen. Olemme esitestaneet BICLA:n kokeen suunnittelun ja ensisijaisen vasteen päätepisteen (määritelty alla) turvallisuuden ja kyvyn varmistaa lumeryhmän vasteen puuttuminen, mikä korostaa tutkimuksen tehokkuutta. Tämä tukee järkevää päätöstä SLE:n abataseptin jatkokehittämisestä mahdollisimman pienin kustannuksin.

Päätepisteinä käytettyjä toissijaisia ​​kliinisiä tulosmittauksia ovat: SRI 4/5, muutokset nivelten määrässä, SLEDAI-, BILAG-, CLASI-, PGA- ja LFA REAL -mittaukset.

Kliinisten tulosmittausten määritelmät ovat seuraavat: BICLA: BILAG-pohjainen yhdistetty lupusarviointi, tämä määritellään British Isles Lupus Assessment Groupin (BILAG) indeksin pisteiksi, jotka olivat vakavia tuloksissa (BILAG A-pisteet), jotka parantuivat kohtalaisiin (BILAG). B) taso (tai parempi) ja kaikki ominaisuudet, jotka olivat kohtalaisia ​​tulovaiheessa ja parantuivat lievälle tasolle (BILAG C-pisteet) tai ratkesivat (BILAG D-pisteet) ilman minkään muun BILAG-ominaisuuden tai SLEDAI-pisteytyksen lisäystä (katso SLEDAI-määritelmä alla), kuten eikä enempää kuin 10 %:n paheneminen lääkärin yleisarvioinnissa tai muissa lisähoidoissa protokollapohjaisen pelastuksen jälkeen (esim. ei uusia SLE-hoitoja kahden kuukauden käynnin jälkeen). SLEDAI on lyhenne sanoista Systemic Lupus Erythematosis Disease Activity Index. SRI 4/5 määritellään SLEDAI:n parantumiseksi vähintään 4 pisteellä (tai 5 pistettä vastaavasti), ei BILAG-mittauksen sairauden aktiivisuuden lisääntymistä ja enintään 10 %:n pahenemista lääkärin yleisarvioinnissa (PGA). CLASI on lyhenne sanoista Ctaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. PGA on lyhenne sanoista Physician's Global Assessment. LFA REAL on lyhenne sanoista Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of the Activity of Lupus. Tämä laite on pilottivaiheessa, mutta sitä testataan ABC-tutkimuksessa.

Myös PK- ja immunogeenisuustutkimukset suoritetaan tulosten tulkinnan helpottamiseksi. Uusi biologinen löytö integroidaan kliiniseen tutkimukseen tukemaan sekä ennalta määriteltyä että tutkivaa biomarkkerien löytämistä. Luodaan tietoja, joita voidaan käyttää sopivimpien potilasryhmien valitsemiseen tulevia tutkimuksia varten ja PK-tietojen ohella optimaalisten annostusstrategioiden ohjaamiseen. Potilasvalinnan ja annostelun optimointi ovat tärkeitä tavoitteita, joiden avulla voidaan edelleen kasvattaa osoitettavan vaikutuksen kokoa tutkimuksissa nostamalla hoitoryhmän vasteprosentteja.

Tämä tutkimus suoritetaan kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaat satunnaistetaan 125 mg:n viikoittaiseen ihonalaiseen annokseen tai lumelääkettä saaviin potilaisiin, ja taustalla olevat immuunivastetta hillitsevät lääkkeet poistetaan. Rajoitettu steroidipelastus on sallittu seulontakäynnin ja 2. kuukauden käynnin välillä protokollaa kohti. Sen jälkeen voidaan käyttää muita standardinmukaisia ​​pelastuslääkkeitä, mutta ne määrittelevät vasteen puuttumisen kuuden kuukauden ensisijaisena päätetapahtumana. Pahoinvointipotilaat voivat halutessaan saada avoimen abataseptin kuukauden 3 kohdalla, mutta heidät määritellään myös vastetta jättäviksi ensisijaisessa päätetapahtumassa. Kaikki potilaat voivat halutessaan saada avoimen abataseptin vielä kuudeksi kuukaudeksi ensisijaisen päätetapahtuman päivämäärän jälkeen ja kahdella seurantakäynnillä (2 ja 4 kuukautta lääkityksen lopettamisen jälkeen) vieroitusvaikutusten arvioimiseksi ja turvallisuusarvioinnin suorittamiseksi.

Kertymätavoite: Tähän tutkimukseen jatketaan rekrytointia, kunnes saavutamme tavoitteen, jonka mukaan 60 potilasta suorittaa tutkimuskäynnit 6 kuukauden päätepisteen aikana.

Korrelatiiviset tutkimukset: Laajat tutkimusprotokollakohtaiset ja avustavat immuunifarmakodynaamiset tutkimukset, jotka keskittyvät ensin IFN-alfan, BLyS:n ja muiden B-solupolkujen muutoksiin. Pääpaino tulee myös T-solureitteihin keskittyen T-suppressori/TH17-dikotomiaan abataseptihoidon jälkeen. Suoritetaan vasteanalyysi hypoteesien luomiseksi, jotka ovat hyödyllisiä valittaessa sopivia potilaita tähän hoitoon ja optimoitaessa annostelustrategioita.

Haittatapahtumat, vakavat haittatapahtumat ja erityisen kiinnostavat haittatapahtumat (infuusioreaktiot ja infektiot) kerätään ja kuvataan. Pysäytyssäännöt: Tutkija voi poistaa potilaat säännösten noudattamatta jättämisen tai turvallisuuden vuoksi. Kaikki potilaat, jotka lopettavat ennen kuusi kuukautta, katsotaan reagoimattomiksi primaarisessa analyysissä. Protokollasta poikkeavien immuunisuppressanttien käyttö ei välttämättä sanele vieroitusta, mutta se määrittää reagoimattomuuden tilan. Vähintään kahdesta lääkäristä koostuva DSMB-lautakunta (joista neljä osallistuu tällä hetkellä) tarkistaa tiedot ja voi tarvittaessa keskeyttää tutkimuksen.