Förtydligande av Abatacept-effekter i SLE med integrerade biologiska och kliniska tillvägagångssätt (ABC)

Forskningshypotes: Abatacept är effektivt vid lupusartrit och detta kommer att kunna urskiljas i en liten studie med robusta effektmått som inkluderar uttag av bakgrundsimmunhämmare

Studieschema: Abatacept 125 mg eller placebo kommer att ges i en 1:1 randomisering subkutant varje vecka i sex månader. Alla patienter kan välja att fortsätta sex månader till med öppen Abatacept. Bakgrund Immunsuppressiva kommer att tas bort när som helst mellan screening och första doseringsbesöket. Vid eller efter screening kan patienter välja 40-160 mg depomedrol sprutor prn att inte överstiga 320 mg totalt fram till och med månad 2 besöket (två månader efter det första doseringsbesöket). Därefter, ytterligare steroider eller immunsuppressiva, om nödvändigt, kommer att tillåtas men patienten kommer att betraktas som en icke-svarare i det primära effektmåttet efter sex månader på grundval av detta. Efter det 3 månader långa besöket kan patienter med signifikant klinisk flare också välja att få öppen Abatacept men kommer att betraktas som icke-reagerande i det primära effektmåttet efter sex månader.

Primärt mål: Att jämföra svarsfrekvensen mellan Abatacept-behandlade och placebobehandlade patienter med aktiv lupusartrit i en studie utformad med tillbakadragande av immunsuppressiva i bakgrunden, begränsad steroidräddning och en robust, diskriminerande effektmått. Försöksdesignen och primära effektmåttet av BICLA (definierad nedan) har förtestats av oss för säkerhet och förmåga att säkerställa att placebogruppen inte svarar, vilket understryker vår styrka av studien. Detta kommer att stödja ett rationellt beslut om vidareutveckling av abatacept för SLE till minimal kostnad.

Sekundära kliniska utfallsmått som används som endpoints kommer att inkludera: SRI 4/5, förändringar i ledantal, SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA och LFA REAL-mått.

Definitionerna av de kliniska utfallsmåtten är följande: BICLA: BILAG-baserad kombinerad lupusbedömning, detta definieras som British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) indexpoäng som var allvarliga vid ingången (BILAG A-poäng) som förbättrades till en måttlig (BILAG) B) nivå (eller bättre) och alla egenskaper som var måttliga vid inträdet förbättrades till en mild nivå (BILAG C-poäng) eller lösta (BILAG D-poäng) utan ökning av någon annan BILAG-funktion eller SLEDAI-poäng (se SLEDAI-definitionen nedan), som samt inte mer än 10 % försämring i en Physician's Global Assessment eller några ytterligare behandlingar efter den protokolliserade baslinjeräddningen (t.ex. inga nya SLE-behandlingar efter två månaders besök). SLEDAI står för Systemic Lupus Erythematosis Disease Activity Index. SRI 4/5 definieras som SLEDAI-förbättring med minst 4 poäng (eller 5 poäng), ingen ökning av BILAG-uppmätt sjukdomsaktivitet och högst 10 % försämring i en Physician's Global Assessment (PGA). CLASI står för Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. PGA står för Physician's Global Assessment. LFA REAL står för Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of the Activity of Lupus. Detta instrument befinner sig i en pilotfas men kommer att testas i ABC-studien.

PK och immunogenicitetsstudier kommer också att utföras för att hjälpa till vid tolkning av resultat. Ny biologisk upptäckt kommer att integreras i den kliniska prövningen för att stödja både fördefinierade och utforskande biomarkörer. Data kommer att genereras som kan användas för att välja lämpligare patientundergrupper för framtida prövningar och, tillsammans med PK-data, hjälpa till att vägleda optimala doseringsstrategier. Att optimera patienturval och dosering är viktiga mål för att ytterligare öka den påvisbara effektstorleken i försök genom att öka svarsfrekvensen i behandlingsgruppen.

Denna studie kommer att utföras som en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk prövning med 1:1 randomisering av patienter till abatacept 125 mg veckovis subkutan dos eller placebo, med utsättande av bakgrundsimmunsuppressiva medel. Begränsad steroidräddning är tillåten mellan screeningbesöket och månad 2 besök enligt protokoll. Ytterligare räddningsmediciner av standardtyp kan användas efter det vid behov, men kommer att definiera bortfall vid det primära slutpunktsdatumet på sex månader. Patienter med utvidgning kan välja att få öppen abatacept vid 3:e månaden men kommer också att definieras som icke-svarare i den primära effektmåttet. Alla patienter kan välja att få öppen abatacept i ytterligare sex månader efter det primära slutpunktsdatumet, med två uppföljningsbesök (2 och 4 månader efter utsättning av medicinering) för att bedöma abstinenseffekter och för att slutföra säkerhetsbedömningarna.

Accrual mål: Denna studie kommer att fortsätta att rekrytera tills vi uppnår målet på 60 patienter som genomför studiebesök genom 6 månaders slutpunkten.

Korrelativa studier: Omfattande explorativa protokollspecifika och kompletterande immunfarmakodynamiska studier, med fokus först på förändringar i IFN alfa, BLyS och andra B-cellsvägar. Ett stort fokus kommer också att ligga på T-cellsvägar med fokus på T-suppressor/TH17-dikotomi efter behandling med abatacept. En responsanalys kommer att utföras för att generera hypoteser användbara för att välja lämpliga patienter för denna behandling och optimera doseringsstrategier.

Biverkningar, allvarliga biverkningar och biverkningar av särskilt intresse (infusionsreaktioner och infektioner) kommer att samlas in och beskrivas. Stoppregler: Patienter kan dras tillbaka av utredaren på grund av bristande efterlevnad eller säkerhet. Alla patienter som avslutar innan sex månader kommer att betraktas som icke-svarare i den primära analysen. Användning av immunsuppressiva medel som inte är protokollförda kommer inte nödvändigtvis att diktera abstinens utan kommer att avgöra status som icke-svarare. En DSMB-styrelse med minst två läkare (fyra deltar för närvarande) kommer att granska data och kan stoppa studien om det behövs.