Objasnění účinků abataceptu u SLE s integrovanými biologickými a klinickými přístupy (ABC)

Výzkumná hypotéza: Abatacept je účinný u lupusové artritidy a to bude patrné v malé studii s robustními koncovými body, které zahrnují vysazení látek potlačujících imunitu.

Schéma studie: Abatacept 125 mg nebo placebo bude podáváno v randomizaci 1:1 subkutánně každý týden po dobu šesti měsíců. Všichni pacienti se mohou rozhodnout pokračovat v otevřené léčbě Abataceptem dalších šest měsíců. Základní imunosupresiva budou vysazena kdykoli mezi screeningem a první návštěvou dávkování. Při screeningu nebo po něm mohou pacienti zvolit injekce 40-160 mg depomedrolu, které by neměly překročit celkovou dávku 320 mg až do návštěvy ve 2. měsíci včetně (dva měsíce po první dávkovací návštěvě). Poté, pokud je to nutné, další steroidy nebo imunosupresiva, bude povoleno, ale pacient bude po šesti měsících na tomto základě považován za nereagujícího v primárním koncovém bodě. Po 3 měsících návštěvy se pacienti s významným klinickým vzplanutím mohou také rozhodnout, že budou dostávat otevřený Abatacept, ale budou považováni za nereagující v primárním koncovém bodě po šesti měsících.

Primární cíl: Porovnat míru odezvy mezi pacienty léčenými abataceptem a pacienty léčenými placebem s aktivní lupusovou artritidou ve studii navržené s vysazením imunosupresiv na pozadí, omezenou záchranou steroidy a robustním, diskriminačním koncovým bodem. Návrh studie a primární cílový bod odpovědi podle BICLA (definovaný níže) jsme předem otestovali z hlediska bezpečnosti a schopnosti zajistit, že skupina s placebem nebude reagovat, což podtrhuje naši sílu studie. To podpoří racionální rozhodnutí o dalším vývoji abataceptu pro SLE s minimálními náklady.

Sekundární ukazatele klinického výsledku použité jako koncové body budou zahrnovat: SRI 4/5, změny v počtu kloubů, měření SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA a LFA REAL.

Definice ukazatelů klinického výsledku jsou následující: BICLA: Kombinované hodnocení lupusu založené na BILAG, Toto je definováno jako indexové skóre British Isles Lupus Assessment Group (BILAG), které bylo při vstupu závažné (skóre BILAG A) a zlepšilo se na střední (BILAG B) úroveň (nebo lepší) a všechny funkce, které byly při vstupu střední, zlepšení na mírnou úroveň (skóre BILAG C) nebo vyřešené (skóre BILAG D) bez zvýšení jakékoli jiné funkce BILAG nebo skóre SLEDAI (viz definice SLEDAI níže), jako stejně jako ne více než 10% zhoršení v celkovém hodnocení lékaře nebo jakékoli další léčby po protokolované základní záchraně (např. žádná nová léčba SLE po dvouměsíční návštěvě). SLEDAI znamená Index aktivity onemocnění systémového lupus erythematosis. SRI 4/5 je definováno jako zlepšení SLEDAI alespoň o 4 body (nebo o 5 bodů v daném pořadí), žádné zvýšení aktivity onemocnění měřené BILAG a ne více než 10% zhoršení v globálním hodnocení Physician's Global Assessment (PGA). CLASI je zkratka pro oblast a index závažnosti kožního lupus erythematodes. PGA je zkratka pro Physician's Global Assessment. LFA REAL je zkratka pro Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of the Activity of Lupus. Tento nástroj je v pilotní fázi, ale bude testován ve studii ABC.

Budou také provedeny studie PK a imunogenicity, které pomohou při interpretaci výsledků. Nový biologický objev bude začleněn do klinické studie, aby podpořil jak předem specifikovaný, tak průzkumný objev biomarkerů. Budou generována data, která mohou být použita k výběru vhodnějších podskupin pacientů pro budoucí studie a spolu s farmakokinetickými údaji pomohou vést optimální strategie dávkování. Optimalizace výběru pacientů a dávkování jsou důležitými cíli pro další zvýšení velikosti prokazatelného účinku ve studiích zvýšením míry odezvy v léčebné skupině.

Tato studie bude provedena jako dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie s randomizací 1:1 pacientů na abatacept 125 mg týdně subkutánní dávku nebo placebo, s vysazením základních imunosupresiv. Mezi screeningovou návštěvou a návštěvou 2. měsíce podle protokolu je povolena omezená záchrana steroidy. Poté lze podle potřeby použít další standardní záchrannou medikaci, ale bude definovat, že k datu primárního cílového ukazatele po šesti měsících nedojde k odpovědi. Pacienti se vzplanutím se mohou rozhodnout, že budou dostávat otevřený abatacept ve 3. měsíci, ale budou také definováni jako nereagující v primárním koncovém bodě. Všichni pacienti se mohou rozhodnout, že budou dostávat otevřený abatacept po dobu dalších šesti měsíců po datu primárního cílového ukazatele, se dvěma následnými návštěvami (2 a 4 měsíce po vysazení medikace) k posouzení účinků z vysazení a k dokončení hodnocení bezpečnosti.

Akruální cíl: Tato studie bude pokračovat v náboru, dokud nedosáhneme cíle 60 pacientů, kteří dokončí studijní návštěvy do 6měsíčního koncového bodu.

Korelační studie: Rozsáhlé explorativní protokolově specifické a doplňkové imunitní farmakodynamické studie, zaměřené nejprve na změny v IFN alfa, BLyS a dalších B buněčných drahách. Velký důraz bude kladen také na dráhy T buněk se zaměřením na dichotomii T supresor/TH17 po léčbě abataceptem. Bude provedena analýza respondérů, aby se vytvořily hypotézy užitečné pro výběr vhodných pacientů pro tuto léčbu a optimalizaci strategií dávkování.

Budou shromážděny a popsány nežádoucí příhody, závažné nežádoucí příhody a nežádoucí příhody zvláštního zájmu (infuzní reakce a infekce). Pravidla zastavení: Pacienti mohou být zkoušejícím odvoláni z důvodu nedodržování předpisů nebo bezpečnosti. Všichni pacienti, kteří ukončili léčbu před šesti měsíci, budou v primární analýze považováni za nereagující. Použití imunosupresiv mimo protokol nebude nutně diktovat vysazení, ale bude určovat stav nereagujícího pacienta. Výbor DSMB složený z nejméně dvou lékařů (v současné době se účastní čtyři) přezkoumá data a v případě potřeby může studii zastavit.