Aclaración de los efectos de abatacept en LES con enfoques clínicos y biológicos integrados (ABC)

Hipótesis de investigación: abatacept es efectivo en la artritis lúpica y esto será perceptible en un ensayo pequeño con criterios de valoración sólidos que incorpore la retirada de los inmunosupresores de base.

Esquema del estudio: Abatacept 125 mg o placebo se administrará en una aleatorización 1:1 por vía subcutánea cada semana durante seis meses. Todos los pacientes pueden optar por continuar seis meses más con abatacept de etiqueta abierta. Antecedentes Los inmunosupresores se retirarán en cualquier momento entre la selección y la primera visita de dosificación. Durante o después de la selección, los pacientes pueden elegir inyecciones de 40-160 mg de depomedrol que no excedan los 320 mg en total hasta la visita del mes 2 inclusive (dos meses después de la primera visita de dosificación). Después de eso, esteroides adicionales o inmunosupresores, si es necesario, se permitirá, pero se considerará que el paciente no responde en el criterio principal de valoración a los seis meses sobre esa base. Después de la visita de 3 meses, los pacientes con un brote clínico significativo también pueden optar por recibir abatacept de etiqueta abierta, pero se considerarán no respondedores en el criterio principal de valoración a los seis meses.

Objetivo principal: comparar las tasas de respuesta entre los pacientes tratados con abatacept y los tratados con placebo con artritis lúpica activa en un ensayo diseñado con antecedentes de abstinencia de inmunosupresores, rescate limitado de esteroides y un criterio de valoración sólido y discriminatorio. El diseño del ensayo y el criterio principal de valoración de respuesta de BICLA (definido a continuación) han sido probados previamente por nosotros en cuanto a seguridad y capacidad para garantizar la falta de respuesta del grupo placebo, lo que subraya nuestra potencia del estudio. Esto respaldará una decisión racional sobre el desarrollo futuro de abatacept para el LES a un costo mínimo.

Las medidas de resultados clínicos secundarios utilizados como criterios de valoración incluirán: SRI 4/5, cambios en el recuento de articulaciones, medidas SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA y LFA REAL.

Las definiciones de las medidas de resultado clínico son las siguientes: BICLA: Evaluación combinada de lupus basada en BILAG. Esto se define como puntajes del índice del Grupo de Evaluación de Lupus de las Islas Británicas (BILAG) que eran graves al ingreso (puntajes BILAG A) que mejoraban a moderados (puntajes BILAG). B) el nivel (o mejor) y todas las características que eran moderadas al inicio mejoraron a un nivel leve (puntuaciones BILAG C) o se resolvieron (puntuaciones BILAG D) sin aumento en ninguna otra característica BILAG o puntuación SLEDAI (consulte la definición de SLEDAI a continuación), como así como un empeoramiento de no más del 10 % en una evaluación global del médico o cualquier tratamiento adicional después del rescate inicial protocolizado (p. ningún tratamiento nuevo para el LES después de la visita de dos meses). SLEDAI significa Índice de actividad de la enfermedad de lupus eritematoso sistémico. SRI 4/5 se define como una mejora de SLEDAI de al menos 4 puntos (o 5 puntos respectivamente), ningún aumento en la actividad de la enfermedad medida por BILAG y un empeoramiento de no más del 10 % en la Evaluación global del médico (PGA). CLASI significa Índice de gravedad y área de la enfermedad del lupus eritematoso cutáneo. PGA significa Evaluación Global del Médico. LFA REAL significa Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of the Activity of Lupus. Este instrumento se encuentra en una fase piloto pero será probado en el estudio ABC.

También se realizarán estudios de farmacocinética e inmunogenicidad para ayudar en la interpretación de los resultados. El nuevo descubrimiento biológico se integrará en el ensayo clínico para respaldar el descubrimiento de biomarcadores exploratorios y preespecificados. Se generarán datos que podrían usarse para ayudar a seleccionar subconjuntos de pacientes más apropiados para ensayos futuros y, junto con los datos de PK, ayudar a guiar las estrategias de dosificación óptimas. Optimizar la selección de pacientes y la dosificación son objetivos importantes para aumentar aún más el tamaño del efecto demostrable en los ensayos al aumentar las tasas de respuesta en el grupo de tratamiento.

Este estudio se realizará como un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo con aleatorización 1:1 de los pacientes a una dosis subcutánea semanal de 125 mg de abatacept o placebo, con la retirada de los inmunosupresores de base. Se permite un rescate de esteroides limitado entre la visita de selección y la visita del Mes 2 según el protocolo. Después de eso, se pueden usar medicamentos de rescate estándar de atención adicionales, según sea necesario, pero definirán la falta de respuesta en la fecha del punto final primario de seis meses. Los pacientes con exacerbación pueden optar por recibir abatacept de etiqueta abierta en el Mes 3, pero también se definirán como no respondedores en el criterio principal de valoración. Todos los pacientes pueden optar por recibir abatacept de etiqueta abierta durante seis meses adicionales después de la fecha del criterio de valoración principal, con dos visitas de seguimiento (2 y 4 meses después de la retirada del medicamento) para evaluar los efectos de la retirada y completar las evaluaciones de seguridad.

Objetivo de acumulación: este estudio continuará reclutando hasta que logremos el objetivo de 60 pacientes que completen las visitas del estudio hasta el punto final de 6 meses.

Estudios correlativos: estudios farmacodinámicos inmunológicos auxiliares y específicos de protocolo exploratorios extensos, que se centran primero en los cambios en IFN alfa, BLyS y otras vías de células B. También se prestará especial atención a las vías de las células T con un enfoque en la dicotomía supresor T/TH17 después del tratamiento con abatacept. Se realizará un análisis de respondedores con el fin de generar hipótesis útiles para seleccionar a los pacientes apropiados para este tratamiento y optimizar las estrategias de dosificación.

Se recogerán y describirán los Eventos Adversos, los Eventos Adversos Graves y los Eventos Adversos de especial interés (reacciones a la infusión e infecciones). Reglas de detención: el investigador puede retirar a los pacientes por incumplimiento o seguridad. Todos los pacientes que terminen antes de los seis meses se considerarán no respondedores en el análisis primario. El uso de inmunosupresores fuera del protocolo no dictará necesariamente la abstinencia, pero determinará el estado de no respondedor. Una junta de DSMB de al menos dos médicos (cuatro están participando actualmente) revisará los datos y puede detener el estudio si es necesario.