Chiarimento degli effetti di Abatacept nel LES con approcci biologici e clinici integrati (ABC)

Ipotesi di ricerca: Abatacept è efficace nell'artrite lupica e questo sarà distinguibile in un piccolo studio con endpoint robusti che incorpora la sospensione degli immunosoppressori di base

Schema dello studio: Abatacept 125 mg o placebo verrà somministrato in una randomizzazione 1:1 per via sottocutanea ogni settimana per sei mesi. Tutti i pazienti possono scegliere di continuare per altri sei mesi con Abatacept in aperto. Sfondo Gli immunosoppressori verranno ritirati in qualsiasi momento tra lo screening e la prima visita di dosaggio. Durante o dopo lo screening, i pazienti possono scegliere 40-160 mg di iniezioni di depomedrol prn per non superare i 320 mg totali fino alla visita del mese 2 inclusa (due mesi dopo la prima visita di dosaggio). Successivamente, ulteriori steroidi o immunosoppressori, se necessario, sarà consentito, ma il paziente sarà considerato un non-responder nell'endpoint primario a sei mesi su tale base. Al termine della visita di 3 mesi, anche i pazienti con riacutizzazione clinica significativa possono scegliere di ricevere Abatacept in aperto, ma saranno considerati non-responder nell'endpoint primario a sei mesi.

Obiettivo primario: confrontare i tassi di risposta tra pazienti trattati con Abatacept e trattati con placebo con artrite lupica attiva in uno studio progettato con sospensione di base di immunosoppressori, salvataggio limitato di steroidi e un endpoint solido e discriminatorio. Il disegno dello studio e l'endpoint primario di risposta di BICLA (definito di seguito) sono stati da noi pre-testati per la sicurezza e la capacità di garantire la non risposta del gruppo placebo, sottolineando la nostra potenza dello studio. Ciò supporterà una decisione razionale sull'ulteriore sviluppo di abatacept per SLE a costi minimi.

Le misure di esito clinico secondario utilizzate come endpoint includeranno: SRI 4/5, variazioni nel conteggio delle articolazioni, misure SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA e LFA REAL.

Le definizioni delle misure di esito clinico sono le seguenti: BICLA: valutazione combinata del lupus basata su BILAG, definita come i punteggi dell'indice BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) che erano gravi all'ingresso (punteggi BILAG A) che migliorano a moderati (punteggi BILAG B) livello (o migliore) e tutte le caratteristiche che erano moderate all'ingresso migliorando a un livello lieve (punteggi BILAG C) o risolte (punteggi BILAG D) senza aumento in qualsiasi altra caratteristica BILAG o punteggio SLEDAI (vedere la definizione SLEDAI di seguito), come così come un peggioramento non superiore al 10% nella valutazione globale di un medico o eventuali trattamenti aggiuntivi dopo il salvataggio di base protocollato (ad es. nessun nuovo trattamento per il LES dopo la visita di due mesi). SLEDAI è l'acronimo di Systemic Lupus Erythematosis Disease Activity Index. SRI 4/5 è definito come un miglioramento SLEDAI di almeno 4 punti (o 5 punti rispettivamente), nessun aumento dell'attività della malattia misurata dal BILAG e un peggioramento non superiore al 10% in un Physician's Global Assessment (PGA). CLASI è l'acronimo di Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. PGA è l'acronimo di Valutazione Globale del Medico. LFA REAL è l'acronimo di Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of the Activity of Lupus. Questo strumento è in fase pilota ma sarà testato nello studio ABC.

Saranno inoltre eseguiti studi farmacocinetici e di immunogenicità per aiutare nell'interpretazione dei risultati. La nuova scoperta biologica sarà integrata nella sperimentazione clinica per supportare la scoperta di biomarcatori sia pre-specificati che esplorativi. Verranno generati dati che potrebbero essere utilizzati per aiutare a selezionare sottogruppi di pazienti più appropriati per studi futuri e, insieme ai dati PK, aiutare a guidare strategie di dosaggio ottimali. L'ottimizzazione della selezione e del dosaggio dei pazienti sono obiettivi importanti per aumentare ulteriormente la dimensione dell'effetto dimostrabile negli studi aumentando i tassi di risposta nel gruppo di trattamento.

Questo studio sarà condotto come studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo con randomizzazione 1:1 dei pazienti per la dose sottocutanea settimanale di abatacept 125 mg o placebo, con il ritiro degli immunosoppressori di base. È consentito un salvataggio limitato di steroidi tra la visita di screening e la visita del mese 2 per protocollo. Ulteriori farmaci di soccorso standard di cura possono essere utilizzati successivamente, se necessario, ma definiranno la mancata risposta alla data dell'endpoint primario di sei mesi. I pazienti con riacutizzazione possono scegliere di ricevere abatacept in aperto al mese 3, ma saranno anche definiti come non-responder nell'endpoint primario. Tutti i pazienti possono scegliere di ricevere abatacept in aperto per altri sei mesi dopo la data dell'endpoint primario, con due visite di follow-up (2 e 4 mesi dopo la sospensione del farmaco) per valutare gli effetti della sospensione e completare le valutazioni di sicurezza.

Obiettivo di accumulo: questo studio continuerà a reclutare fino a quando non raggiungeremo l'obiettivo di 60 pazienti che completano le visite di studio attraverso l'endpoint di 6 mesi.

Studi correlati: ampi studi esplorativi di farmacodinamica immunitaria specifici del protocollo e accessori, concentrandosi innanzitutto sui cambiamenti nell'IFN alfa, BLyS e altri percorsi delle cellule B. Un focus importante sarà anche sui percorsi delle cellule T con particolare attenzione alla dicotomia T soppressore/TH17 dopo il trattamento con abatacept. Verrà eseguita un'analisi del responder al fine di generare ipotesi utili per selezionare i pazienti appropriati per questo trattamento e ottimizzare le strategie di dosaggio.

Verranno raccolti e descritti gli Eventi Avversi, gli Eventi Avversi Gravi e gli Eventi Avversi di particolare interesse (reazioni infusionali e infezioni). Regole di arresto: i pazienti possono essere ritirati dallo sperimentatore per non conformità o sicurezza. Tutti i pazienti che terminano prima di sei mesi saranno considerati non responder nell'analisi primaria. L'uso di immunosoppressori fuori protocollo non determinerà necessariamente il ritiro, ma determinerà lo stato di non-responder. Un consiglio DSMB di almeno due medici (quattro stanno attualmente partecipando) esaminerà i dati e potrebbe interrompere lo studio se necessario.