Уточнение эффектов абатацепта при СКВ с помощью интегрированных биологических и клинических подходов (ABC)

Гипотеза исследования: Абатацепт эффективен при волчаночном артрите, и это будет заметно в небольшом испытании с надежными конечными точками, которое включает отмену фоновых иммунодепрессантов.

Схема исследования: Абатацепт в дозе 125 мг или плацебо будет вводиться подкожно каждую неделю в рандомизированном соотношении 1:1 в течение шести месяцев. Все пациенты могут продолжить прием Абатацепта в течение еще шести месяцев. Предыстория Иммунодепрессанты будут отменены в любое время между скринингом и первым визитом для дозирования. Во время или после скрининга пациенты могут выбрать инъекцию депомедрола в дозе 40–160 мг, но не более 320 мг до визита на 2-й месяц включительно (через два месяца после первого визита для дозирования). будет разрешено, но на этом основании пациент будет считаться не ответившим на первичную конечную точку через шесть месяцев. Через 3 месяца после визита пациенты со значительным клиническим обострением также могут выбрать открытый прием Абатацепта, но они будут считаться не ответившими на первичную конечную точку через шесть месяцев.

Основная цель: Сравнить частоту ответа между пациентами, получавшими лечение абатацептом, и пациентами, получавшими плацебо, с активным волчаночным артритом в исследовании, разработанном с отменой иммунодепрессантов на фоне, ограниченным запасом стероидов и надежной, дискриминирующей конечной точкой. Дизайн исследования и первичная конечная точка ответа BICLA (определенная ниже) были предварительно проверены нами на предмет безопасности и способности гарантировать отсутствие ответа в группе плацебо, что подчеркивает нашу силу исследования. Это позволит принять рациональное решение о дальнейшей разработке абатацепта для лечения СКВ с минимальными затратами.

Вторичные показатели клинического исхода, используемые в качестве конечных точек, будут включать: SRI 4/5, изменения количества суставов, показатели SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA и LFA REAL.

Определения показателей клинического исхода следующие: BICLA: комбинированная оценка волчанки на основе BILAG. Она определяется как показатели группы оценки волчанки Британских островов (BILAG), которые были тяжелыми при поступлении (показатель BILAG A) и улучшались до умеренного (по шкале BILAG). B) уровень (или лучше) и все характеристики, которые были умеренными при вступлении, улучшаются до умеренного уровня (баллы BILAG C) или исчезают (баллы BILAG D) без увеличения какой-либо другой характеристики BILAG или оценки SLEDAI (см. определение SLEDAI ниже), как а также не более чем на 10 % ухудшения по общей врачебной оценке или любого дополнительного лечения после протоколированного исходного спасения (например, никаких новых курсов лечения СКВ после двухмесячного визита). SLEDAI расшифровывается как индекс активности системной красной волчанки. SRI 4/5 определяется как улучшение SLEDAI не менее чем на 4 балла (или 5 баллов соответственно), отсутствие увеличения активности заболевания, измеренной по BILAG, и не более чем на 10% ухудшение по общей оценке врача (PGA). CLASI расшифровывается как индекс площади и тяжести кожной красной волчанки. PGA означает глобальную оценку врача. LFA REAL расшифровывается как «Быстрая оценка активности волчанки», проводимая Американским фондом волчанки. Этот инструмент находится на экспериментальной стадии, но будет протестирован в рамках исследования ABC.

Также будут проведены исследования фармакокинетики и иммуногенности, чтобы помочь в интерпретации результатов. Новое биологическое открытие будет интегрировано в клиническое испытание для поддержки как предварительно заданного, так и исследовательского открытия биомаркеров. Будут созданы данные, которые могут быть использованы для выбора более подходящих групп пациентов для будущих испытаний и, наряду с данными фармакокинетики, помогут определить оптимальные стратегии дозирования. Оптимизация отбора пациентов и дозирования являются важными целями для дальнейшего увеличения доказуемой величины эффекта в исследованиях за счет увеличения частоты ответа в группе лечения.

Это исследование будет проводиться как двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование с рандомизацией 1:1 пациентов для получения абатацепта в дозе 125 мг еженедельно подкожно или плацебо с отменой фоновых иммунодепрессантов. В соответствии с протоколом между визитом для скрининга и посещением через 2 месяца разрешено ограниченное введение стероидов. После этого по мере необходимости можно использовать дополнительные стандартные препараты для неотложной помощи, но это будет определять отсутствие ответа на дату первичной конечной точки в шесть месяцев. Пациенты со вспышкой могут выбрать открытый прием абатацепта через 3 месяца, но они также будут определены как не ответившие на лечение в первичной конечной точке. Все пациенты могут выбрать открытый прием абатацепта в течение дополнительных шести месяцев после даты первичной конечной точки с двумя последующими визитами (через 2 и 4 месяца после отмены препарата) для оценки эффектов отмены и завершения оценки безопасности.

Начисление Цель: Набор в это исследование будет продолжаться до тех пор, пока мы не достигнем цели 60 пациентов, которые завершат визиты в рамках исследования в течение 6-месячной конечной точки.

Сопоставительные исследования: Обширные поисковые специфические для протокола и вспомогательные иммунные фармакодинамические исследования, в первую очередь посвященные изменениям в IFN-альфа, BLyS и других путях В-клеток. Основное внимание также будет уделено путям Т-клеток с упором на дихотомию Т-супрессор / TH17 после лечения абатацептом. Анализ респондеров будет проводиться для выработки гипотез, полезных для выбора подходящих пациентов для этого лечения и оптимизации стратегий дозирования.

Нежелательные явления, серьезные нежелательные явления и нежелательные явления, представляющие особый интерес (инфузионные реакции и инфекции), будут собраны и описаны. Правила прекращения: Пациенты могут быть исключены исследователем из-за несоблюдения или безопасности. Все пациенты, прекращающие лечение до шести месяцев, будут считаться не ответившими на лечение в первичном анализе. Использование внепротокольных иммунодепрессантов не обязательно приведет к отмене, но определит статус отсутствия ответа. Совет DSMB, состоящий как минимум из двух врачей (четыре в настоящее время участвуют), рассмотрит данные и при необходимости может остановить исследование.