Avklaring av Abatacept-effekter i SLE med integrerte biologiske og kliniske tilnærminger (ABC)

Forskningshypotese: Abatacept er effektivt ved lupusartritt, og dette vil kunne ses i en liten studie med robuste endepunkter som inkluderer uttak av bakgrunnsimmundempende midler

Studieskjema: Abatacept 125 mg eller placebo vil bli gitt i en 1:1 randomisering subkutant hver uke i seks måneder. Alle pasienter kan velge å fortsette seks måneder til med åpen etikett Abatacept. Bakgrunn Immunsuppressiva vil bli trukket tilbake når som helst mellom screening og første doseringsbesøk. Ved eller etter screening kan pasienter velge 40-160 mg depomedrol-sprøyter prn som ikke skal overstige 320 mg totalt til og med måned 2-besøket (to måneder etter det første doseringsbesøket). Etter det, ytterligere steroider eller immundempende midler, om nødvendig, vil bli tillatt, men pasienten vil bli ansett som en ikke-responder i det primære endepunktet etter seks måneder på dette grunnlaget. Etter 3 måneders besøk kan pasienter med betydelig klinisk oppblussing også velge å motta åpent Abatacept, men vil bli ansett som ikke-responderende i det primære endepunktet etter seks måneder.

Primært mål: Å sammenligne responsrater mellom Abatacept-behandlede og placebo-behandlede pasienter med aktiv lupusartritt i en studie designet med tilbaketrekning av immunsuppressiv bakgrunn, begrenset steroidredning og et robust, diskriminerende endepunkt. Forsøksdesignet og det primære endepunktet for respons av BICLA (definert nedenfor) er forhåndstestet av oss for sikkerhet og evne til å sikre at placebogruppen ikke responderer, noe som understreker vår styrking av studien. Dette vil støtte en rasjonell beslutning om videreutvikling av abatacept for SLE til minimale kostnader.

Sekundære kliniske utfallsmål brukt som endepunkter vil inkludere: SRI 4/5, endringer i leddtall, SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA og LFA REAL mål.

Definisjonene av de kliniske utfallsmålene er som følger: BICLA: BILAG-basert Combined Lupus Assessment, Dette er definert som British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) indeksskårer som var alvorlige ved inngangen (BILAG A-skårer) og forbedret seg til en moderat (BILAG) B) nivå (eller bedre) og alle funksjoner som var moderate ved inngangen forbedret seg til et mildt nivå (BILAG C-score) eller løst (BILAG D-score) uten økning i noen annen BILAG-funksjon eller SLEDAI-score (se SLEDAI-definisjonen nedenfor), som samt ikke mer enn 10 % forverring i en Physician's Global Assessment eller eventuelle tilleggsbehandlinger etter den protokolliserte baseline-redningen (f.eks. ingen nye SLE-behandlinger etter to måneders besøk). SLEDAI står for Systemic Lupus Erythematosis Disease Activity Index. SRI 4/5 er definert som SLEDAI-forbedring med minst 4 poeng (henholdsvis 5 poeng), ingen økning i BILAG-målt sykdomsaktivitet og ikke mer enn 10 % forverring i en Physician's Global Assessment (PGA). CLASI står for Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. PGA står for Physician's Global Assessment. LFA REAL står for Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of the Activity of Lupus. Dette instrumentet er i en pilotfase, men vil bli testet i ABC-studien.

PK og immunogenisitetsstudier vil også bli utført for å hjelpe til med tolkning av utfall. Ny biologisk oppdagelse vil bli integrert i den kliniske studien for å støtte både forhåndsspesifiserte og utforskende biomarkører. Data vil bli generert som kan brukes til å hjelpe til med å velge mer passende pasientundersett for fremtidige studier og, sammen med PK-data, hjelpe til med å veilede optimale doseringsstrategier. Optimalisering av pasientvalg og dosering er viktige mål for ytterligere å øke påviselig effektstørrelse i forsøk ved å øke responsratene i behandlingsgruppen.

Denne studien vil bli utført som en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert klinisk studie med 1:1 randomisering av pasienter til abatacept 125 mg ukentlig subkutan dose eller placebo, med seponering av bakgrunnsimmunsuppressiva. Begrenset steroidredning er tillatt mellom screeningbesøket og måned 2 besøk per protokoll. Ytterligere redningsmedisiner av standard omsorg kan brukes etter det etter behov, men vil definere manglende respons ved den primære endepunktsdatoen på seks måneder. Oppflammende pasienter kan velge å motta åpent abatacept ved 3. måned, men vil også bli definert som ikke-respondere i det primære endepunktet. Alle pasienter kan velge å motta åpent abatacept i ytterligere seks måneder etter den primære endepunktsdatoen, med to oppfølgingsbesøk (2 og 4 måneder etter seponering av medisiner) for å vurdere abstinenseffekter og for å fullføre sikkerhetsvurderingene.

Opptjeningsmål: Denne studien vil fortsette å rekruttere til vi når målet om 60 pasienter som fullfører studiebesøk gjennom 6 måneders endepunktet.

Korrelative studier: Omfattende undersøkende protokollspesifikke og tilleggsbaserte immunfarmakodynamiske studier, med fokus først på endringer i IFN alfa, BLyS og andre B-celleveier. Et stort fokus vil også være på T-celleveier med fokus på T-suppressor/TH17 dikotomi etter behandling med abatacept. En responderanalyse vil bli utført for å generere hypoteser som er nyttige for å velge passende pasienter for denne behandlingen og optimalisere doseringsstrategier.

Bivirkninger, alvorlige bivirkninger og uønskede hendelser av spesiell interesse (infusjonsreaksjoner og infeksjoner) vil bli samlet og beskrevet. Stopperegler: Pasienter kan trekkes tilbake av etterforskeren på grunn av manglende overholdelse eller sikkerhet. Alle pasienter som avslutter før seks måneder vil bli ansett som ikke-responderende i den primære analysen. Bruk av immundempende midler uten protokoll vil ikke nødvendigvis diktere abstinens, men vil avgjøre ikke-reagerende status. Et DSMB-styre med minst to leger (fire deltar for tiden) vil gjennomgå data og kan stoppe studien om nødvendig.