Afklaring af Abatacept-effekter i SLE med integrerede biologiske og kliniske tilgange (ABC)

Forskningshypotese: Abatacept er effektivt mod lupus arthritis, og dette vil kunne ses i et lille forsøg med robuste endepunkter, som inkorporerer tilbagetrækning af baggrundsimmunundertrykkende midler

Undersøgelsesskema: Abatacept 125 mg eller placebo vil blive givet i en 1:1 randomisering subkutant hver uge i seks måneder. Alle patienter kan vælge at fortsætte seks måneder mere på åbent Abatacept. Baggrund Immunsuppressiva vil blive trukket tilbage på ethvert tidspunkt mellem screening og det første doseringsbesøg. Ved eller efter screening kan patienterne vælge 40-160 mg depomedrol skud prn ikke at overstige 320 mg i alt til og med måned 2 besøg (to måneder efter det første doseringsbesøg). Herefter kan yderligere steroider eller immunsuppressiva, hvis nødvendigt vil være tilladt, men patienten vil blive betragtet som en non-responder i det primære endepunkt efter seks måneder på dette grundlag. Efter 3 måneders besøg kan patienter med signifikant klinisk opblussen også vælge at modtage åbent Abatacept, men vil blive betragtet som ikke-responderende i det primære endepunkt efter seks måneder.

Primært mål: At sammenligne responsrater mellem Abatacept-behandlede og placebo-behandlede patienter med aktiv lupus arthritis i et forsøg designet med baggrund af immunsuppressiv abstinens, begrænset steroidredning og et robust, diskriminerende endepunkt. Forsøgsdesignet og det primære endepunkt for respons af BICLA (defineret nedenfor) er blevet forhåndstestet af os for sikkerhed og evne til at sikre, at placebogruppen ikke reagerer, hvilket understreger vores styrkelse af undersøgelsen. Dette vil understøtte en rationel beslutning om yderligere udvikling af abatacept til SLE til minimale omkostninger.

Sekundære kliniske resultatmål, der bruges som endepunkter, vil omfatte: SRI 4/5, ændringer i ledtal, SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA og LFA REAL mål.

Definitionerne af de kliniske udfaldsmål er som følger: BICLA: BILAG-baseret Combined Lupus Assessment, Dette er defineret som British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) indeksscore, der var alvorlige ved indtræden (BILAG A-score), der forbedredes til en moderat (BILAG) B) niveau (eller bedre) og alle funktioner, der var moderate ved indgangen forbedret til et mildt niveau (BILAG C-score) eller løst (BILAG D-score) uden stigning i nogen anden BILAG-funktion eller SLEDAI-score (se SLEDAI-definition nedenfor), som samt ikke mere end 10 % forværring i en læges globale vurdering eller eventuelle yderligere behandlinger efter den protokollerede baseline-redning (f.eks. ingen nye SLE-behandlinger efter de to måneders besøg). SLEDAI står for Systemic Lupus Erythematosis Disease Activity Index. SRI 4/5 er defineret som SLEDAI-forbedring med mindst 4 point (hhv. 5 point), ingen stigning i BILAG-målt sygdomsaktivitet og ikke mere end 10 % forværring i en læges globale vurdering (PGA). CLASI står for Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. PGA står for Physician's Global Assessment. LFA REAL står for Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of the Activity of Lupus. Dette instrument er i en pilotfase, men vil blive testet i ABC-studiet.

PK og immunogenicitetsundersøgelser vil også blive udført for at hjælpe med fortolkning af resultater. Ny biologisk opdagelse vil blive integreret i det kliniske forsøg for at understøtte både forudspecificeret og eksplorativ opdagelse af biomarkører. Data vil blive genereret, som kan bruges til at hjælpe med at vælge mere passende patientundersæt til fremtidige forsøg og sammen med PK-data hjælpe med at vejlede optimale doseringsstrategier. Optimering af patientvalg og dosering er vigtige mål for yderligere at øge den påviselige effektstørrelse i forsøg ved at øge responsraterne i behandlingsgruppen.

Denne undersøgelse vil blive udført som et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg med 1:1 randomisering af patienter til abatacept 125 mg ugentlig subkutan dosis eller placebo, med tilbagetrækning af baggrundsimmunsuppressiva. Begrænset steroidredning er tilladt mellem screeningsbesøget og måned 2 besøg pr. protokol. Yderligere redningsmedicin til standardbehandling kan efter behov bruges, men vil definere manglende respons på den primære slutpunktsdato på seks måneder. Opblussende patienter kan vælge at modtage åbent abatacept ved 3. måned, men vil også blive defineret som ikke-respondere i det primære endepunkt. Alle patienter kan vælge at modtage åbent abatacept i yderligere seks måneder efter den primære slutpunktsdato med to opfølgningsbesøg (2 og 4 måneder efter seponering af medicin) for at vurdere abstinenseffekter og for at fuldføre sikkerhedsvurderingerne.

Optjeningsmål: Denne undersøgelse vil fortsætte med at rekruttere, indtil vi når målet om 60 patienter, der gennemfører undersøgelsesbesøg gennem 6-måneders endepunktet.

Korrelative undersøgelser: Omfattende udforskende protokolspecifikke og supplerende immunfarmakodynamiske undersøgelser, der først fokuserer på ændringer i IFN alfa, BLyS og andre B-celleveje. Et stort fokus vil også være på T-celle-pathways med fokus på T suppressor/TH17 dikotomi efter behandling med abatacept. En responderanalyse vil blive udført for at generere hypoteser, der er nyttige til at udvælge passende patienter til denne behandling og optimere doseringsstrategier.

Bivirkninger, alvorlige bivirkninger og uønskede hændelser af særlig interesse (infusionsreaktioner og infektioner) vil blive indsamlet og beskrevet. Stopregler: Patienter kan blive trukket tilbage af investigator på grund af manglende overholdelse eller sikkerhed. Alle patienter, der afslutter før seks måneder, vil blive betragtet som ikke-responderende i den primære analyse. Brug af off-protokol immunsuppressiva vil ikke nødvendigvis diktere abstinenser, men vil bestemme non-responder status. En DSMB-bestyrelse på mindst to læger (fire deltager i øjeblikket) vil gennemgå data og kan stoppe undersøgelsen, hvis det er nødvendigt.