Klärung der Wirkung von Abatacept bei SLE mit integrierten biologischen und klinischen Ansätzen (ABC)

Forschungshypothese: Abatacept ist bei Lupus-Arthritis wirksam, und dies wird in einer kleinen Studie mit robusten Endpunkten erkennbar sein, die das Absetzen von Hintergrund-Immunsuppressiva beinhaltet

Studienschema: Abatacept 125 mg oder Placebo werden in einer 1:1-Randomisierung jede Woche für sechs Monate subkutan verabreicht. Alle Patienten können sich dafür entscheiden, sechs weitere Monate mit Open-Label-Abatacept fortzufahren. Hintergrund-Immunsuppressiva können jederzeit zwischen dem Screening und dem ersten Behandlungstermin abgesetzt werden. Bei oder nach dem Screening können die Patienten 40–160 mg Depomedrol-Injektionen wählen, um 320 mg insgesamt bis zum Besuch in Monat 2 (zwei Monate nach dem ersten Arztbesuch) nicht zu überschreiten. Danach zusätzliche Steroide oder Immunsuppressiva, falls erforderlich, ist zulässig, aber der Patient wird auf dieser Grundlage nach sechs Monaten als Non-Responder im primären Endpunkt betrachtet. Ab nach dem 3-Monats-Besuch können sich Patienten mit signifikantem klinischem Schub auch für eine unverblindete Behandlung mit Abatacept entscheiden, werden aber im primären Endpunkt nach sechs Monaten als Non-Responder betrachtet.

Primäres Ziel: Vergleich der Ansprechraten zwischen Abatacept-behandelten und Placebo-behandelten Patienten mit aktiver Lupus-Arthritis in einer Studie, die mit einem Hintergrund-Entzug von Immunsuppressiva, begrenzter Steroid-Rescue und einem robusten, diskriminierenden Endpunkt konzipiert wurde. Das Studiendesign und der primäre Endpunkt des Ansprechens von BICLA (unten definiert) wurden von uns auf Sicherheit und Fähigkeit, ein Nichtansprechen der Placebogruppe sicherzustellen, vorgetestet, was unsere Stärke der Studie unterstreicht. Dies wird eine rationale Entscheidung über die Weiterentwicklung von Abatacept für SLE zu minimalen Kosten unterstützen.

Zu den sekundären klinischen Ergebnismessungen, die als Endpunkte verwendet werden, gehören: SRI 4/5, Änderungen der Gelenkzahlen, SLEDAI-, BILAG-, CLASI-, PGA- und LFA-REAL-Messungen.

Die Definitionen der klinischen Ergebnismessungen lauten wie folgt: BICLA: BILAG-based Combined Lupus Assessment, Dies ist definiert als Indexwerte der British Isles Lupus Assessment Group (BILAG), die bei Eintritt schwer waren (BILAG A-Werte), sich zu einem moderaten (BILAG B) Niveau (oder besser) und alle Merkmale, die zu Beginn moderat waren, sich auf ein leichtes Niveau verbesserten (BILAG-C-Werte) oder behoben (BILAG-D-Werte), ohne Erhöhung eines anderen BILAG-Merkmals oder SLEDAI-Werts (siehe SLEDAI-Definition unten), wie sowie nicht mehr als 10 % Verschlechterung in einer globalen Beurteilung durch einen Arzt oder zusätzliche Behandlungen nach der protokollierten Grundlinienrettung (z. keine neuen SLE-Behandlungen nach dem zweimonatigen Besuch). SLEDAI steht für den Systemic Lupus Erythematosis Disease Activity Index. SRI 4/5 ist definiert als SLEDAI-Verbesserung um mindestens 4 Punkte (bzw. 5 Punkte), kein Anstieg der BILAG-gemessenen Krankheitsaktivität und nicht mehr als 10 % Verschlechterung in einem Physician's Global Assessment (PGA). CLASI steht für den Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. PGA steht für Physician's Global Assessment. LFA REAL steht für die Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of the Activity of Lupus. Dieses Instrument befindet sich in einer Pilotphase, wird aber in der ABC-Studie getestet.

PK- und Immunogenitätsstudien werden ebenfalls durchgeführt, um bei der Interpretation der Ergebnisse zu helfen. Neuartige biologische Entdeckungen werden in die klinische Studie integriert, um sowohl die vorab spezifizierte als auch die explorative Entdeckung von Biomarkern zu unterstützen. Es werden Daten generiert, die bei der Auswahl geeigneterer Patientenuntergruppen für zukünftige Studien helfen könnten und zusammen mit PK-Daten dazu beitragen, optimale Dosierungsstrategien zu leiten. Die Optimierung der Patientenauswahl und -dosierung sind wichtige Ziele, um die nachweisbare Effektgröße in Studien weiter zu steigern, indem die Ansprechraten in der Behandlungsgruppe erhöht werden.

Diese Studie wird als doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studie mit einer 1:1-Randomisierung der Patienten zu einer wöchentlichen subkutanen Dosis von 125 mg Abatacept oder Placebo durchgeführt, wobei die Hintergrund-Immunsuppressiva abgesetzt werden. Zwischen dem Screening-Besuch und dem Besuch in Monat 2 ist pro Protokoll eine begrenzte Steroidrettung zulässig. Zusätzliche Standard-Notfallmedikamente können danach nach Bedarf verwendet werden, definieren jedoch ein Nichtansprechen am primären Endpunktdatum von sechs Monaten. Patienten mit Schüben können sich in Monat 3 für eine unverblindete Behandlung mit Abatacept entscheiden, werden aber im primären Endpunkt auch als Non-Responder definiert. Alle Patienten können sich für weitere sechs Monate nach dem Datum des primären Endpunkts für eine unverblindete Behandlung mit Abatacept entscheiden, mit zwei Nachsorgeuntersuchungen (2 und 4 Monate nach Absetzen des Medikaments), um die Entzugserscheinungen zu beurteilen und die Sicherheitsbewertungen abzuschließen.

Abgrenzungsziel: Diese Studie wird weiterhin rekrutieren, bis wir das Ziel von 60 Patienten erreicht haben, die die Studienbesuche bis zum 6-Monats-Endpunkt abschließen.

Korrelative Studien: Umfangreiche explorative protokollspezifische und ergänzende immunpharmakodynamische Studien, die sich zunächst auf Veränderungen in IFN alpha, BLyS und anderen B-Zell-Signalwegen konzentrieren. Ein Hauptaugenmerk wird auch auf den T-Zell-Wegen liegen, wobei der Schwerpunkt auf der T-Suppressor/TH17-Dichotomie nach der Behandlung mit Abatacept liegt. Eine Responder-Analyse wird durchgeführt, um Hypothesen zu generieren, die für die Auswahl geeigneter Patienten für diese Behandlung und die Optimierung der Dosierungsstrategien nützlich sind.

Unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (Infusionsreaktionen und Infektionen) werden gesammelt und beschrieben. Abbruchregeln: Patienten können vom Prüfarzt wegen Nichteinhaltung oder Sicherheit zurückgezogen werden. Alle Patienten, die vor sechs Monaten abbrechen, werden in der Primäranalyse als Non-Responder betrachtet. Die Verwendung von Immunsuppressiva außerhalb des Protokolls diktiert nicht unbedingt einen Entzug, bestimmt jedoch den Non-Responder-Status. Ein DSMB-Gremium aus mindestens zwei Ärzten (vier nehmen derzeit teil) überprüft die Daten und kann die Studie bei Bedarf beenden.