Verduidelijking van Abatacept-effecten bij SLE met geïntegreerde biologische en klinische benaderingen (ABC)

Onderzoekshypothese: Abatacept is effectief bij lupusartritis en dit zal waarneembaar zijn in een kleine studie met robuuste eindpunten, waaronder het stoppen van achtergrondimmuunonderdrukkers

Studieschema: Abatacept 125 mg of placebo zal gedurende zes maanden elke week in een 1:1 randomisatie subcutaan worden toegediend. Alle patiënten kunnen ervoor kiezen om nog zes maanden open-label Abatacept te blijven gebruiken. Achtergrond-immuunonderdrukkende middelen zullen op elk moment tussen de screening en het eerste doseringsbezoek worden stopgezet. Bij of na de screening kunnen patiënten ervoor kiezen om 40-160 mg depomedrol-injecties te gebruiken om de totale dosis van 320 mg niet te overschrijden tot en met het bezoek van maand 2 (twee maanden na het eerste doseringsbezoek). Daarna, indien nodig, aanvullende steroïden of immuunonderdrukkende middelen. zal worden toegestaan, maar de patiënt zal op basis daarvan na zes maanden worden beschouwd als een non-responder in het primaire eindpunt. Bij of na het bezoek van 3 maanden kunnen patiënten met een significante klinische opflakkering er ook voor kiezen om open-label Abatacept te krijgen, maar zullen na zes maanden als non-responders worden beschouwd in het primaire eindpunt.

Primaire doelstelling: het vergelijken van de responspercentages tussen met abatacept behandelde en met placebo behandelde patiënten met actieve lupusartritis in een studie die was opgezet met achtergrondontwenning aan immuunonderdrukkende middelen, beperkte redding van steroïden en een robuust, discriminerend eindpunt. De proefopzet en het primaire eindpunt van de respons door BICLA (hieronder gedefinieerd) zijn vooraf door ons getest op veiligheid en het vermogen om non-respons van de placebogroep te garanderen, wat de kracht van het onderzoek onderstreept. Dit zal een rationele beslissing ondersteunen over de verdere ontwikkeling van abatacept voor SLE tegen minimale kosten.

Secundaire klinische uitkomstmaten die als eindpunten worden gebruikt, omvatten: SRI 4/5, veranderingen in het aantal gewrichten, SLEDAI-, BILAG-, CLASI-, PGA- en LFA REAL-metingen.

De definities van de klinische uitkomstmaten zijn als volgt: BICLA: BILAG-based Combined Lupus Assessment, dit wordt gedefinieerd als British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) indexscores die ernstig waren bij aanvang (BILAG A-scores) die verbeterden tot matig (BILAG B) niveau (of beter) en alle kenmerken die matig waren bij aanvang verbeteren tot een mild niveau (BILAG C-scores) of verdwenen (BILAG D-scores) zonder toename van een ander BILAG-kenmerk of SLEDAI-score (zie SLEDAI-definitie hieronder), als evenals niet meer dan 10% verslechtering in een Physician's Global Assessment of eventuele aanvullende behandelingen na de geprotocolleerde baselineredding (bijv. geen nieuwe SLE-behandelingen na het bezoek van twee maanden). SLEDAI staat voor de Systemic Lupus Erythematosis Disease Activity Index. SRI 4/5 wordt gedefinieerd als SLEDAI-verbetering met ten minste 4 punten (respectievelijk 5 punten), geen toename van de door BILAG gemeten ziekteactiviteit en niet meer dan 10% verslechtering in een Physician's Global Assessment (PGA). CLASI staat voor Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. PGA staat voor Physician's Global Assessment. LFA REAL staat voor de Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of the Activity of Lupus. Dit instrument bevindt zich in een pilotfase maar zal worden getest in de ABC-studie.

Farmacokinetische en immunogeniciteitsstudies zullen ook worden uitgevoerd om te helpen bij de interpretatie van de uitkomsten. Nieuwe biologische ontdekkingen zullen in de klinische proef worden geïntegreerd om zowel vooraf gespecificeerde als verkennende ontdekking van biomarkers te ondersteunen. Er zullen gegevens worden gegenereerd die kunnen worden gebruikt om meer geschikte subgroepen van patiënten te selecteren voor toekomstige onderzoeken en, samen met PK-gegevens, om optimale doseringsstrategieën te begeleiden. Het optimaliseren van patiëntenselectie en dosering zijn belangrijke doelen voor het verder vergroten van de aantoonbare effectgrootte in onderzoeken door de responspercentages in de behandelingsgroep te verhogen.

Deze studie zal worden uitgevoerd als een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie met 1:1 randomisatie van patiënten naar abatacept 125 mg wekelijkse subcutane dosis of placebo, met stopzetting van achtergrondimmuniteitsonderdrukkende middelen. Volgens protocol is tussen het screeningbezoek en het bezoek van maand 2 een beperkte redding van steroïden toegestaan. Indien nodig kunnen daarna indien nodig aanvullende zorgstandaardmedicijnen worden gebruikt, maar deze bepalen de non-respons op de primaire eindpuntdatum van zes maanden. Patiënten met affakkeling kunnen ervoor kiezen om open-label abatacept te krijgen in maand 3, maar zullen ook worden gedefinieerd als non-responders in het primaire eindpunt. Alle patiënten kunnen ervoor kiezen om nog eens zes maanden na de primaire eindpuntdatum open-label abatacept te krijgen, met twee vervolgbezoeken (2 en 4 maanden na stopzetting van de medicatie) om de ontwenningsverschijnselen te beoordelen en de veiligheidsbeoordelingen te voltooien.

Opbouwdoel: Deze studie zal doorgaan met rekruteren totdat we het doel bereiken van 60 patiënten die studiebezoeken voltooien tot het eindpunt van 6 maanden.

Correlatieve studies: uitgebreide verkennende protocolspecifieke en aanvullende immuun-farmacodynamische studies, eerst gericht op veranderingen in IFN-alfa, BLyS en andere B-celroutes. Een belangrijke focus zal ook liggen op T-celroutes met een focus op T-suppressor/TH17-dichotomie na behandeling met abatacept. Er zal een responderanalyse worden uitgevoerd om hypothesen te genereren die nuttig zijn voor het selecteren van geschikte patiënten voor deze behandeling en het optimaliseren van doseringsstrategieën.

Bijwerkingen, Ernstige Bijwerkingen en Bijwerkingen van speciaal belang (infusiereacties en infecties) zullen worden verzameld en beschreven. Stopregels: Patiënten kunnen door de onderzoeker worden teruggetrokken wegens niet-naleving of veiligheid. Alle patiënten die voor zes maanden stoppen, worden in de primaire analyse als non-responders beschouwd. Het gebruik van off-protocol immuunonderdrukkers dicteert niet noodzakelijkerwijs de intrekking, maar bepaalt de status van non-responder. Een DSMB-bestuur van ten minste twee artsen (vier nemen momenteel deel) zal de gegevens beoordelen en kan het onderzoek indien nodig stopzetten.