Wyjaśnienie efektów abataceptu w SLE ze zintegrowanymi podejściami biologicznymi i klinicznymi (ABC)

Hipoteza badawcza: Abatacept jest skuteczny w toczniowym zapaleniu stawów i będzie to widoczne w małej próbie z solidnymi punktami końcowymi, która obejmuje wycofanie podstawowych immunosupresantów

Schemat badania: Abatacept w dawce 125 mg lub placebo będzie podawany podskórnie w stosunku 1:1 co tydzień przez sześć miesięcy. Wszyscy pacjenci mogą zdecydować się na kontynuację leczenia Abataceptem przez kolejne sześć miesięcy. Kontekst Środki immunosupresyjne zostaną wycofane w dowolnym momencie między badaniem przesiewowym a pierwszą wizytą dawkowania. Podczas badania przesiewowego lub po nim pacjenci mogą wybrać dawki 40-160 mg depomedrolu na dobę, aby całkowita dawka nie przekraczała 320 mg do wizyty w 2. miesiącu włącznie (dwa miesiące po pierwszej wizycie dawkowania). Następnie, jeśli to konieczne, dodatkowe steroidy lub leki immunosupresyjne, będzie dozwolona, ​​ale na tej podstawie pacjent zostanie uznany za niereagującego na leczenie w pierwszorzędowym punkcie końcowym po sześciu miesiącach. W ciągu 3 miesięcy od wizyty pacjenci ze znacznym zaostrzeniem klinicznym mogą również zdecydować się na otwarte leczenie Abataceptem, ale zostaną uznani za pacjentów niereagujących na leczenie w pierwszorzędowym punkcie końcowym po sześciu miesiącach.

Główny cel: Porównanie odsetka odpowiedzi między pacjentami leczonymi abataceptem i pacjentami leczonymi placebo z aktywnym toczniowym zapaleniem stawów w badaniu zaprojektowanym z odstawieniem immunosupresyjnego tła, ograniczoną dawką steroidów i solidnym, dyskryminującym punktem końcowym. Projekt badania i pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi BICLA (zdefiniowany poniżej) zostały przez nas wstępnie przetestowane pod kątem bezpieczeństwa i możliwości zapewnienia braku odpowiedzi w grupie placebo, co podkreśla moc naszego badania. Pomoże to w racjonalnej decyzji o dalszym rozwoju abataceptu dla SLE przy minimalnych kosztach.

Wtórne miary wyniku klinicznego stosowane jako punkty końcowe będą obejmować: SRI 4/5, zmiany liczby stawów, miary SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA i LFA REAL.

Definicje miar wyników klinicznych są następujące: BICLA: BILAG-based Combined Lupus Assessment, definiuje się jako wyniki indeksu British Isles Lupus Assessment Group (BILAG), które były ciężkie przy wejściu (wyniki BILAG A), poprawiające się do umiarkowanych (BILAG B) (lub lepszy) i wszystkie cechy, które były umiarkowane na początku, poprawiając się do poziomu łagodnego (wyniki BILAG C) lub ustąpiły (wyniki BILAG D) bez wzrostu jakiejkolwiek innej cechy BILAG lub punktacji SLEDAI (patrz definicja SLEDAI poniżej), jak a także nie więcej niż 10% pogorszenie w ogólnej ocenie lekarskiej lub jakiekolwiek dodatkowe leczenie po protokołowanym podstawowym ratowaniu (np. brak nowych terapii SLE po dwumiesięcznej wizycie). SLEDAI oznacza Indeks Aktywności Choroby Tocznia Rumieniowatego Układowego. SRI 4/5 definiuje się jako poprawę SLEDAI o co najmniej 4 punkty (lub odpowiednio 5 punktów), brak wzrostu aktywności choroby mierzonej metodą BILAG i nie więcej niż 10% pogorszenie w ogólnej ocenie lekarskiej (PGA). CLASI oznacza obszar i wskaźnik ciężkości choroby tocznia rumieniowatego skórnego. PGA to skrót od Physician's Global Assessment. LFA REAL oznacza szybką ocenę aktywności tocznia przez Lupus Foundation of America. Instrument ten znajduje się w fazie pilotażowej, ale zostanie przetestowany w badaniu ABC.

Przeprowadzone zostaną również badania farmakokinetyczne i immunogenności, aby pomóc w interpretacji wyników. Nowatorskie odkrycia biologiczne zostaną włączone do badania klinicznego, aby wesprzeć odkrycie biomarkerów zarówno z góry określone, jak i eksploracyjne. Zostaną wygenerowane dane, które mogą posłużyć do wybrania bardziej odpowiednich podgrup pacjentów do przyszłych badań i wraz z danymi farmakokinetycznymi pomogą w ustaleniu optymalnych strategii dawkowania. Optymalizacja doboru pacjentów i dawkowania to ważne cele dalszego zwiększania widocznego efektu w badaniach poprzez zwiększenie wskaźników odpowiedzi w grupie leczonej.

Badanie to zostanie przeprowadzone jako podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne z randomizacją 1:1 pacjentów do grupy otrzymującej abatacept w dawce 125 mg tygodniowo podawanej podskórnie lub do placebo, z odstawieniem podstawowych leków immunosupresyjnych. Zgodnie z protokołem między wizytą przesiewową a wizytą w 2. miesiącu dozwolone jest ograniczone stosowanie sterydów. W razie potrzeby można później zastosować dodatkowe standardowe leki ratunkowe, ale określi brak odpowiedzi w pierwotnym punkcie końcowym w ciągu sześciu miesięcy. Pacjenci z zaostrzeniem mogą zdecydować się na otwarte leczenie abataceptem w 3. miesiącu, ale zostaną również zdefiniowani jako niereagujący na leczenie w pierwszorzędowym punkcie końcowym. Wszyscy pacjenci mogą zdecydować się na otrzymywanie abataceptu metodą otwartej próby przez dodatkowe sześć miesięcy po dacie pierwszorzędowego punktu końcowego, z dwiema wizytami kontrolnymi (2 i 4 miesiące po odstawieniu leku) w celu oceny skutków odstawienia i dokończenia oceny bezpieczeństwa.

Docelowy cel: rekrutacja do tego badania będzie kontynuowana, dopóki nie osiągniemy celu 60 pacjentów, którzy ukończą wizyty w ramach badania do 6-miesięcznego punktu końcowego.

Badania korelacyjne: szeroko zakrojone eksploracyjne badania farmakodynamiki immunologicznej specyficzne dla protokołu i pomocnicze, koncentrujące się przede wszystkim na zmianach w szlakach IFN alfa, BLyS i innych szlakach limfocytów B. Główny nacisk zostanie położony na szlaki limfocytów T, z naciskiem na dychotomię supresor T/TH17 po leczeniu abataceptem. Zostanie przeprowadzona analiza odpowiedzi na leczenie w celu wygenerowania hipotez przydatnych do wyboru odpowiednich pacjentów do tego leczenia i optymalizacji strategii dawkowania.

Zdarzenia niepożądane, poważne zdarzenia niepożądane i zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu (reakcje na wlew i infekcje) zostaną zebrane i opisane. Zatrzymanie zasad: Pacjenci mogą zostać wycofani przez badacza z powodu nieprzestrzegania zasad lub bezpieczeństwa. Wszyscy pacjenci, którzy zakończyli leczenie przed sześcioma miesiącami, zostaną uznani za niereagujących na leczenie w pierwotnej analizie. Stosowanie środków immunosupresyjnych niezgodnych z protokołem niekoniecznie będzie dyktować wycofanie, ale określi status osoby niereagującej. Rada DSMB złożona z co najmniej dwóch lekarzy (czterech obecnie uczestniczy) dokona przeglądu danych iw razie potrzeby może przerwać badanie.