Esclarecimento dos efeitos do abatacepte no LES com abordagens biológicas e clínicas integradas (ABC)

Hipótese de pesquisa: o abatacept é eficaz na artrite lúpica e isso será perceptível em um pequeno estudo com desfechos robustos que incorpora a retirada de imunossupressores de base

Esquema do estudo: Abatacept 125 mg ou placebo será administrado em uma randomização 1:1 por via subcutânea a cada semana durante seis meses. Todos os doentes podem optar por continuar mais seis meses com abatacept aberto. Os imunossupressores de fundo serão retirados a qualquer momento entre a triagem e a primeira visita de dosagem. Durante ou após a triagem, os pacientes podem escolher injeções de 40-160 mg de depomedrol para não exceder o total de 320 mg até e incluindo a visita do mês 2 (dois meses após a primeira visita de dosagem). será permitido, mas o paciente será considerado um não respondedor no endpoint primário em seis meses nessa base. Após a visita de 3 meses, os pacientes com exacerbação clínica significativa também podem optar por receber abatacept de rótulo aberto, mas serão considerados não respondedores no endpoint primário em seis meses.

Objetivo primário: Comparar as taxas de resposta entre pacientes tratados com abatacept e tratados com placebo com artrite lúpica ativa em um estudo desenvolvido com retirada de imunossupressores de base, resgate limitado de esteróides e um desfecho robusto e discriminatório. O desenho do estudo e o desfecho primário de resposta por BICLA (definido abaixo) foram pré-testados por nós quanto à segurança e capacidade de garantir a não resposta do grupo placebo, ressaltando nossa força do estudo. Isso apoiará uma decisão racional sobre o desenvolvimento de abatacept para LES a um custo mínimo.

As medidas secundárias de resultados clínicos usadas como endpoints incluirão: SRI 4/5, alterações nas contagens de articulações, medidas SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA e LFA REAL.

As definições das medidas de resultados clínicos são as seguintes: BICLA: avaliação combinada de lúpus com base em BILAG, definida como pontuações do índice do Grupo de Avaliação de Lúpus das Ilhas Britânicas (BILAG) que eram graves na entrada (pontuações BILAG A) melhorando para moderadas (BILAG B) nível (ou melhor) e todas as características que eram moderadas na entrada melhorando para um nível leve (pontuações BILAG C) ou resolvidas (pontuações BILAG D) sem aumento em qualquer outra característica BILAG ou pontuação SLEDAI (consulte a definição SLEDAI abaixo), como bem como piora não superior a 10% na avaliação global do médico ou quaisquer tratamentos adicionais após o resgate de linha de base protocolado (por exemplo, sem novos tratamentos de LES após a visita de dois meses). SLEDAI significa Índice de Atividade da Doença de Lúpus Eritematoso Sistêmico. SRI 4/5 é definido como melhora do SLEDAI em pelo menos 4 pontos (ou 5 pontos, respectivamente), sem aumento na atividade da doença medida pelo BILAG e piora não superior a 10% em uma avaliação global do médico (PGA). CLASI significa Área e Índice de Gravidade da Doença de Lúpus Eritematoso Cutâneo. PGA significa Avaliação Global do Médico. LFA REAL significa a Fundação Lúpus da América Avaliação Rápida da Atividade do Lúpus. Este instrumento está em fase piloto, mas será testado no estudo ABC.

Estudos farmacocinéticos e de imunogenicidade também serão realizados para ajudar na interpretação dos resultados. Novas descobertas biológicas serão integradas ao ensaio clínico para apoiar a descoberta de biomarcadores pré-especificados e exploratórios. Serão gerados dados que podem ser usados ​​para ajudar a selecionar subconjuntos de pacientes mais apropriados para ensaios futuros e, juntamente com dados PK, ajudar a orientar estratégias de dosagem ideais. A otimização da seleção e dosagem de pacientes são objetivos importantes para aumentar ainda mais o tamanho do efeito demonstrável em ensaios, aumentando as taxas de resposta no grupo de tratamento.

Este estudo será realizado como um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, com randomização 1:1 de pacientes para abatacept 125 mg dose subcutânea semanal ou placebo, com a retirada de imunossupressores de base. O resgate limitado de esteróides é permitido entre a visita de triagem e a visita do Mês 2 por protocolo. Medicamentos padrão adicionais de resgate de cuidados podem ser usados ​​depois disso, conforme necessário, mas definirão a não resposta na data do endpoint primário de seis meses. Os pacientes com exacerbação podem optar por receber abatacept de rótulo aberto no Mês 3, mas também serão definidos como não respondedores no endpoint primário. Todos os pacientes podem optar por receber abatacept aberto por mais seis meses após a data do desfecho primário, com duas visitas de acompanhamento (2 e 4 meses após a retirada da medicação) para avaliar os efeitos da retirada e concluir as avaliações de segurança.

Meta de acúmulo: Este estudo continuará a recrutar até atingirmos a meta de 60 pacientes que concluírem as visitas do estudo até o ponto final de 6 meses.

Estudos Correlativos: Extensos estudos farmacodinâmicos específicos do protocolo exploratório e auxiliares, focando primeiro nas mudanças no IFN alfa, BLyS e outras vias de células B. Um foco principal também será nas vias das células T com foco na dicotomia supressor T/TH17 após o tratamento com abatacept. Uma análise de resposta será realizada a fim de gerar hipóteses úteis para selecionar pacientes apropriados para este tratamento e otimizar as estratégias de dosagem.

Eventos Adversos, Eventos Adversos Graves e Eventos Adversos de interesse especial (reações à infusão e infecções) serão coletados e descritos. Regras de Interrupção: Os pacientes podem ser retirados pelo investigador por não conformidade ou segurança. Todos os pacientes que terminaram antes de seis meses serão considerados não respondedores na análise primária. O uso de imunossupressores fora do protocolo não determinará necessariamente a retirada, mas determinará o status de não respondedor. Um conselho do DSMB de pelo menos dois médicos (quatro estão participando atualmente) revisará os dados e poderá interromper o estudo, se necessário.