Clarification des effets de l'abatacept dans le LES avec des approches biologiques et cliniques intégrées (ABC)

Hypothèse de recherche : l'abatacept est efficace dans le traitement de l'arthrite lupique et cela sera perceptible dans un petit essai avec des critères d'évaluation robustes qui intègre le retrait des immunosuppresseurs de fond

Schéma de l'étude : L'abatacept 125 mg ou le placebo sera administré dans une randomisation 1:1 par voie sous-cutanée chaque semaine pendant six mois. Tous les patients peuvent choisir de continuer six mois supplémentaires sous Abatacept en ouvert. Les immunosuppresseurs de fond seront retirés à tout moment entre le dépistage et la première visite de dosage. Au moment ou après le dépistage, les patients peuvent choisir des injections de 40 à 160 mg de depomedrol prn pour ne pas dépasser 320 mg au total jusqu'à la visite du 2e mois incluse (deux mois après la première visite de dosage). Après cela, des stéroïdes ou des immunosuppresseurs supplémentaires, si nécessaire, sera autorisé, mais le patient sera considéré comme un non-répondeur dans le critère d'évaluation principal à six mois sur cette base. À ou après la visite de 3 mois, les patients présentant une poussée clinique importante peuvent également choisir de recevoir l'abatacept en ouvert, mais seront considérés comme des non-répondeurs dans le critère d'évaluation principal à six mois.

Objectif principal : Comparer les taux de réponse entre les patients traités par l'abatacept et les patients traités par placebo atteints d'arthrite lupique active dans un essai conçu avec un retrait d'immunosuppresseur de fond, un sauvetage limité de stéroïdes et un critère d'évaluation robuste et discriminatoire. La conception de l'essai et le critère d'évaluation principal de la réponse par BICLA (défini ci-dessous) ont été pré-testés par nous pour la sécurité et la capacité à garantir la non-réponse du groupe placebo, ce qui souligne notre puissance de l'étude. Cela soutiendra une décision rationnelle concernant le développement ultérieur de l'abatacept pour le LES à un coût minimal.

Les mesures secondaires des résultats cliniques utilisées comme critères d'évaluation comprendront : SRI 4/5, les modifications du nombre d'articulations, les mesures SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA et LFA REAL.

Les définitions des mesures des résultats cliniques sont les suivantes : BICLA : évaluation combinée du lupus basée sur le BILAG, définie comme les scores de l'indice du groupe d'évaluation du lupus des îles britanniques (BILAG) qui étaient sévères à l'entrée (scores BILAG A) s'améliorant à modérés (scores BILAG B) niveau (ou mieux) et toutes les caractéristiques qui étaient modérées à l'entrée s'améliorant à un niveau léger (scores BILAG C) ou résolues (scores BILAG D) sans augmentation de toute autre caractéristique BILAG ou score SLEDAI (voir la définition SLEDAI ci-dessous), comme ainsi que pas plus de 10 % d'aggravation dans l'évaluation globale d'un médecin ou tout traitement supplémentaire après le sauvetage de base protocolé (par ex. aucun nouveau traitement LED après la visite de deux mois). SLEDAI est l'abréviation de Systemic Lupus Erythematosis Disease Activity Index. SRI 4/5 est défini comme une amélioration SLEDAI d'au moins 4 points (ou 5 points respectivement), aucune augmentation de l'activité de la maladie mesurée par BILAG et pas plus de 10 % d'aggravation dans une évaluation globale du médecin (PGA). CLASI signifie Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. PGA est l'abréviation de Physician's Global Assessment. LFA REAL signifie l'évaluation rapide de l'activité du lupus par la Lupus Foundation of America. Cet instrument est en phase pilote mais sera testé dans l'étude ABC.

Des études pharmacocinétiques et d'immunogénicité seront également réalisées pour faciliter l'interprétation des résultats. La nouvelle découverte biologique sera intégrée à l'essai clinique pour soutenir la découverte de biomarqueurs pré-spécifiés et exploratoires. Des données seront générées qui pourraient être utilisées pour aider à sélectionner des sous-ensembles de patients plus appropriés pour les futurs essais et, avec les données pharmacocinétiques, aider à guider les stratégies de dosage optimales. L'optimisation de la sélection des patients et de la posologie est un objectif important pour augmenter encore la taille de l'effet démontrable dans les essais en augmentant les taux de réponse dans le groupe de traitement.

Cette étude sera réalisée sous la forme d'un essai clinique en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo avec une randomisation 1: 1 des patients pour recevoir l'abatacept 125 mg en dose sous-cutanée hebdomadaire ou un placebo, avec le retrait des immunosuppresseurs de fond. Un sauvetage limité de stéroïdes est autorisé entre la visite de dépistage et la visite du mois 2 selon le protocole. Des médicaments de secours standard supplémentaires peuvent être utilisés après cela, au besoin, mais définiront la non-réponse à la date du critère principal de six mois. Les patients en poussée peuvent choisir de recevoir de l'abatacept en ouvert au mois 3, mais seront également définis comme des non-répondeurs dans le critère d'évaluation principal. Tous les patients peuvent choisir de recevoir de l'abatacept en ouvert pendant six mois supplémentaires après la date du critère d'évaluation principal, avec deux visites de suivi (2 et 4 mois après le retrait du médicament) pour évaluer les effets du sevrage et compléter les évaluations de sécurité.

Objectif d'accumulation : cette étude continuera de recruter jusqu'à ce que nous atteignions l'objectif de 60 patients qui terminent les visites d'étude au cours du critère d'évaluation de 6 mois.

Études corrélatives : études pharmacodynamiques immunitaires exploratoires approfondies spécifiques au protocole et auxiliaires, se concentrant d'abord sur les modifications de l'IFN alpha, du BLyS et d'autres voies des cellules B. Un accent majeur sera également mis sur les voies des lymphocytes T avec un accent sur la dichotomie suppresseur de T/TH17 après traitement par l'abatacept. Une analyse des répondeurs sera effectuée afin de générer des hypothèses utiles pour sélectionner les patients appropriés pour ce traitement et optimiser les stratégies de dosage.

Les événements indésirables, les événements indésirables graves et les événements indésirables d'intérêt particulier (réactions à la perfusion et infections) seront collectés et décrits. Règles d'arrêt : Les patients peuvent être retirés par l'investigateur pour non-conformité ou sécurité. Tous les patients se terminant avant six mois seront considérés comme non répondeurs dans l'analyse primaire. L'utilisation d'immunosuppresseurs hors protocole ne dictera pas nécessairement le retrait mais déterminera le statut de non-répondeur. Un conseil du DSMB composé d'au moins deux médecins (quatre participent actuellement) examinera les données et pourra arrêter l'étude si nécessaire.