Suun kautta annetun treprostiniilin turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka 7–17-vuotiailla PAH-lapsipotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Laillisen huoltajan tietoinen suostumus ja tarvittaessa koehenkilön suostumus tutkimukseen osallistumiseen annettiin vapaaehtoisesti.
2. Tutkittava oli 7–17-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
3. Kohortti 3: Koehenkilö painoi vähintään 22 kg seulonnan aikana.

4. Koehenkilöllä oli nykyinen PAH-diagnoosi (WHO:n ryhmä I), joka liittyy:

   1. IPAH tai HPAH
   2. Pysyvä PAH vähintään 1 vuoden ajan synnynnäisen systeemisestä keuhkoihin johtavan sydänshuntin, synnynnäisen sydänsairauden tai muiden synnynnäisten sydänvaurioiden kirurgisen korjauksen jälkeen ilman kliinisesti merkittäviä jäännösvikoja ja tila stabiloitui hemodynaamisesti
   3. PAH potilailla, joilla on korjaamaton rajoittunut eteisväliseinävika, kammioväliseinävaurio tai avoin valtimotiehye; koehenkilön lepokanavan jälkeinen happisaturaatio (happipois) oli yli 88 %.

5. Koehenkilöllä oli RHC:n vahvistama PAH-diagnoosi ennen seulontakäyntiä seuraavilla parametreilla:

   1. PAPm ≥25 mmHg
   2. Keuhkoverisuonivastusindeksi (PVRi) >3 Puuyksikköä*m2
   3. Vasemman kammion loppudiastolinen paine (LVEDP) tai keuhkokapillaarin kiilapaine (PCWP) ≤15 mmHg.
6. Kohortti 1: Koehenkilö oli saanut IV/SC Remodulinia vähintään 90 päivän ajan ilman annoksen muutosta vähintään 30 päivää ennen lähtötilannetta. IV/SC Remodulin-annos oli 25-75 ng/kg/min kohortin viidelle ensimmäiselle koehenkilölle. Turvallisuusarvioinnin jälkeen annosaluetta laajennettiin 25 - 125 ng/kg/min, mukaan lukien muille koehenkilöille. Potilaiden on täytynyt saada vakaita annoksia kaikkia muita PAH-lääkkeitä vähintään 14 päivän ajan ennen lähtötason arviointeja; poikkeuksena diureetit ja antikoagulantit.
7. Kohortti 2: Koehenkilön on täytynyt saada inhaloitavaa prostatasykliiniä vähintään 90 päivän ajan ja ollut nykyisellä vakaalla annoksella ilman muutoksia vähintään 30 päivää ennen lähtötilannetta. Potilaiden on täytynyt saada vakaita annoksia kaikkia muita PAH-lääkkeitä vähintään 14 päivän ajan ennen lähtötason arviointeja; poikkeuksena diureetit ja antikoagulantit.
8. Kaikki kohortit: Kaikkia koehenkilöitä hoidettiin optimaalisesti (tutkijan määrittämällä tavalla) tausta-PAH-hoidoilla (esim. fosfodiesteraasin tyypin 5 estäjä [PDE5-I], endoteliinireseptorin antagonisti [ERA], liukoinen guanylaattisyklaasi [sGC]) vähintään 90 päivää ja ollut vakaalla annoksella ilman muutoksia (paitsi painoon perustuvia dokumentoituja muutoksia) vähintään 30 päivää ennen ensimmäistä oraalista treprostiniiliannosta. Potilaiden on täytynyt saada vakaita annoksia kaikkia muita PAH-lääkkeitä vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä oraalista treprostiniiliannosta; poikkeuksena diureetit ja antikoagulantit.
9. Koehenkilö oli halukas ja pystyi nielemään ehjät tabletit kokonaisina pureskelematta, rikkomatta tai halkaisematta.
10. Kohde halusi ja pystyi noudattamaan suun kautta annettavaan treprostiniilin annostusohjelmaan liittyviä ruokavaliovaatimuksia.
11. Kohde sai vakailla annoksilla muuta lääketieteellistä hoitoa 14 päivän ajan ennen peruskäyntiä ilman annosmuutoksia, lisäyksiä tai keskeytyksiä. Diureettien annoksen muuttaminen sallittiin, jos potilaalle määrättyjen tavanomaisten annosmuutosten rajoissa. Antikoagulantteja olisi voitu säätää, mutta ei lopettaa tai lisätä, 14 päivän sisällä lähtötasosta. Antikoagulanttien väliaikainen lopettaminen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden yhteydessä sallittiin.
12. Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​ovat kaikki naiset, jotka ovat kokeneet kuukautisten. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on täytynyt harjoittaa todellista pidättymistä yhdynnästä, heillä on oltava kohdunsisäinen laite tai he ovat käyttäneet kahta erilaista erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen ajan ja vähintään 30 päivän ajan suun kautta otettavan treprostiniilin käytön lopettamisen jälkeen. Lääketieteellisesti hyväksyttäviä tehokkaan ehkäisyn muotoja olivat hyväksytyt hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (kuten ehkäisypillerit) tai estemenetelmät (kuten kondomi tai kalvo), joita käytettiin spermisidin kanssa. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaadittiin negatiivinen virtsaraskaustesti lähtötilanteessa ennen treprostiniilin oraalista antoa. Tutkimukseen osallistuvien miesten on täytynyt käyttää kondomia yhdynnän aikana tutkimuksen ajan ja vähintään 48 tunnin ajan suun kautta otettavan treprostiniilin käytön lopettamisen jälkeen.
13. Potilaat, joilla oli aiemmin ollut metalliset implantit, aiempi neurokirurginen klipsien asettaminen tai muut mahdolliset cMRI-vasta-aiheet, arvioitiin yksilöllisesti MRI-suorituskykyä kohden tavanomaisten toimintamenetelmien mukaan.
14. Päätutkijan näkemyksen mukaan tutkittava ja/tai laillinen huoltaja kykeni kommunikoimaan tehokkaasti tutkimushenkilöstön kanssa, ja hänen katsottiin olevan luotettava, halukas ja todennäköisesti yhteistyökykyinen protokollavaatimuksissa, mukaan lukien osallistuminen kaikille opintokäynneille.

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöllä oli diagnoosi laajasta, rajoittamattomasta kammioväliseinän vauriosta tai avoin valtimotiehy, Eisenmengerin oireyhtymä, synnynnäinen palleatyrä tai krooninen keuhkosairaus, kuten bronkopulmonaalinen dysplasia tai interstitiaalinen keuhkosairaus.
2. Koehenkilöllä oli tämänhetkinen sairauden vaikeusaste Panama FC IIIb tai IV.
3. Potilas oli aiemmin altistunut suun kautta annettavalle treprostiniilille.
4. Kohortti 1: Koehenkilöllä oli aikaisempi intoleranssi treprostiniilille tai epoprostenolille systeemisten haittavaikutusten vuoksi, jotka johtivat hoidon keskeyttämiseen. Tämä ei sisältänyt kipureaktioita tai keskuslaskimokatetriin liittyviä verenkiertoinfektioita.
5. Kohortti 1 ja 2: Koehenkilö sai IV/SC Remodulin- tai Tyvaso®-hoitoa (inhaloitavana prostatasykliininä) mihin tahansa muuhun sairauteen tai sairauteen kuin PAH:n hoitoon IV/SC Remodulin- tai Tyvaso-pakkausselosteiden mukaisesti (eli kelvollinen). koehenkilöillä on täytynyt olla WHO:n ryhmän I PAH-luokitus sisällyttämiskriteerin 4 mukaisesti).
6. Kohortti 3: Kohde oli aiemmin altistunut prostatykliinille 30 päivän sisällä seulonnasta vasoreaktiivisuustestiä lukuun ottamatta.
7. Kohde oli raskaana tai imettävä.
8. Kohteella oli tämänhetkinen diagnoosi hallitsemattomasta uniapneasta lääkärin määrittämänä.
9. Potilaalla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, joka määritellään arvioitu kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min (Schwartzin kaava) tai dialyysivaatimuksena seulonnassa.
10. Koehenkilöllä oli kohtalainen tai vaikea maksan toimintahäiriö, joka määriteltiin kohonneiden maksan toimintakokeiden (aspartaattiaminotransferaasi tai alaniiniaminotransferaasi) perusteella, joka oli ≥ 3 kertaa normaalin yläraja seulonnassa, tai Child Pugh -luokan B tai C maksasairaus.
11. Potilaalla oli kliinisesti merkittävä anemia, jonka hemoglobiini- ja/tai hematokriittitaso määritteli < 75 % normaalin alarajasta iän ja sukupuolen mukaan.
12. Tutkittavalla oli Downin syndrooma.
13. Potilaalla oli hallitsematon systeeminen hypertensio, josta käy ilmi systolinen tai diastolinen verenpaine, joka oli suurempi kuin iän, pituuden ja sukupuolen 95. persentiili seulonnassa tai lähtötilanteessa.
14. Tutkittavalla ja/tai huoltajalla oli epävakaa psykiatrinen tila tai henkisesti kykenemätön ymmärtämään tutkimuksen tavoitteita, luonnetta tai seurauksia, tai hänellä oli jokin tila, jossa tutkijan mielipide muodostaisi kohtuuttoman riskin tutkittavan turvallisuudelle.
15. Tutkittavalla oli aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu sydän- ja verisuoni-, maksa-, munuais-, hematologinen, maha-suolikanavan, immunologinen, endokriininen, aineenvaihdunta- tai keskushermostosairaus tai tila, joka tutkijan mielestä olisi voinut vaikuttaa haitallisesti potilaan turvallisuuteen tai se on häirinnyt opintoarvioiden tulkintaa.
16. Kohde oli aktiivisesti listattu elinsiirtoa varten.
17. Koehenkilö sai tutkimuslääkettä, hänellä oli tutkimuslaite paikallaan tai hän oli osallistunut tutkimuslääke- tai laitetutkimukseen 30 päivän aikana ennen lähtötilannetta. Osallistuminen havainnointitutkimukseen ei sulkenut potentiaalista kohdetta tutkimukseen osallistumisesta.