Sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk til oral treprostinil hos pediatriske PAH-pasienter i alderen 7 til 17 år

Inklusjonskriterier:

1. Informert samtykke fra verge og samtykke fra subjektet, om nødvendig, for å delta i studien ble gitt frivillig.
2. Forsøkspersonen var mellom 7 og 17 år, inklusive, på datoen informert samtykke ble signert.
3. Kohort 3: Forsøkspersonen veide minimum 22 kg ved screening.

4. Personen hadde en nåværende diagnose av PAH (WHO Group I) assosiert med:

   1. IPAH eller HPAH
   2. Vedvarende PAH i minst 1 år etter kirurgisk reparasjon av en medfødt systemisk-til-pulmonal hjerteshunt, medfødt hjertesykdom eller andre medfødte hjertelesjoner uten klinisk signifikante gjenværende defekter og tilstand ble stabilisert hemodynamisk
   3. PAH hos personer med ureparert begrenset atrieseptumdefekt, ventrikkelseptumdefekt eller patentert ductus arteriosus; forsøkspersonen hadde en hvilende postduktal oksygenmetning (uten oksygen) på mer enn 88 %.

5. Pasienten hadde en gjeldende PAH-diagnose bekreftet av RHC før screeningbesøket med følgende parametere:

   1. PAPm på ≥25 mmHg
   2. Pulmonal vaskulær motstandsindeks (PVRi) på >3 Treenheter*m2
   3. Venstre ventrikkel endediastolisk trykk (LVEDP) eller pulmonært kapillærkiletrykk (PCWP) på ≤15 mmHg.
6. Kohort 1: Personen hadde fått IV/SC Remodulin i minst 90 dager uten doseendring i minst 30 dager før baseline. IV/SC Remodulin-dosen var mellom 25 til 75 ng/kg/min, inklusive, for de første 5 forsøkspersonene i kohorten. Etter sikkerhetsgjennomgang ble doseområdet utvidet til 25 til 125 ng/kg/min, inkludert, for de resterende forsøkspersonene. Pasienter må ha mottatt stabile doser av alle andre PAH-medisiner i minst 14 dager før baseline-vurderingene; unntak for diuretika og antikoagulantia.
7. Kohort 2: Forsøkspersonen må ha fått inhalert prostacyklin i minst 90 dager og hatt den nåværende stabile dosen uten endringer i minst 30 dager før baseline. Pasienter må ha mottatt stabile doser av alle andre PAH-medisiner i minst 14 dager før baseline-vurderingene; unntak for diuretika og antikoagulantia.
8. Alle kohorter: Alle forsøkspersoner ble optimalt behandlet (som bestemt av etterforskeren) med bakgrunns-PAH-terapier (f.eks. fosfodiesterase type 5-hemmer [PDE5-I], endotelinreseptorantagonist [ERA], løselig guanylat-syklase [sGC]) i minst 90 dager og hadde vært på en stabil dose uten endringer (unntatt dokumenterte vektbaserte justeringer) i minst 30 dager før den første dosen av oral treprostinil. Pasienter må ha mottatt stabile doser av alle andre PAH-medisiner i minst 14 dager før den første dosen av oral treprostinil; unntak for diuretika og antikoagulantia.
9. Forsøkspersonen var villig og i stand til å svelge intakte tabletter hele uten å tygge, knuse eller dele seg.
10. Forsøkspersonen var villig og i stand til å overholde diettkravene knyttet til det orale doseringsregimet for treprostinil.
11. Pasienten var på stabile doser av annen medisinsk behandling i 14 dager før baseline-besøket uten dosejusteringer, tillegg eller seponeringer. Dosendringer av diuretika var tillatt dersom de var innenfor de vanlige dosejusteringene som var foreskrevet for forsøkspersonen. Antikoagulantia kunne ha blitt justert, men ikke seponert eller lagt til, innen 14 dager etter baseline. Midlertidig seponering av antikoagulantia når relatert til studierelaterte prosedyrer var tillatt.
12. Kvinner i fertil alder inkluderer alle kvinner som har opplevd menarche. Kvinner i fertil alder må ha praktisert ekte avholdenhet fra samleie, hatt en intrauterin enhet eller brukt 2 forskjellige former for svært effektiv prevensjon i løpet av studien og i minst 30 dager etter seponering av oral treprostinil. Medisinsk akseptable former for effektiv prevensjon inkluderte godkjente hormonelle prevensjonsmidler (som p-piller) eller barrieremetoder (som kondom eller diafragma) brukt sammen med et sæddrepende middel. For kvinner i fertil alder var det nødvendig med en negativ uringraviditetstest ved baseline før oral administrering av treprostinil. Menn som deltar i studien må ha brukt kondom under samleie i løpet av studien og i minst 48 timer etter seponering av oral treprostinil.
13. Personer med en historie med metalliske implantater, tidligere plassering av nevrokirurgisk klips eller andre potensielle kontraindikasjoner for cMRI ble individuelt evaluert per steds standard operasjonsprosedyrer for MR-ytelse.
14. Etter hovedetterforskerens oppfatning var forsøkspersonen og/eller den juridiske foresatte i stand til å kommunisere effektivt med studiepersonell, og ble ansett som pålitelig, villig og sannsynlig å samarbeide med protokollkrav, inkludert å delta på alle studiebesøk.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten hadde en diagnose av stor ubegrenset ventrikkelseptumdefekt eller patentert ductus arteriosus, Eisenmenger syndrom, medfødt diafragmabrokk eller en kronisk lungesykdom, som bronkopulmonal dysplasi eller interstitiell lungesykdom.
2. Personen hadde en nåværende sykdomsgrad på Panama FC IIIb eller IV.
3. Personen hadde tidligere vært eksponert for oral treprostinil.
4. Kohort 1: Pasienten hadde tidligere intoleranse overfor treprostinil eller epoprostenol på grunn av systemiske bivirkninger som resulterte i seponering av behandlingen. Dette inkluderte ikke smertereaksjoner på stedet eller sentrale venekateterrelaterte blodstrøminfeksjoner.
5. Kohort 1 og 2: Personen fikk IV/SC Remodulin eller Tyvaso® (som inhalert prostacyklin) for en hvilken som helst annen sykdom eller tilstand enn behandling av PAH i samsvar med pakningsvedlegget for IV/SC Remodulin eller Tyvaso (dvs. kvalifisert forsøkspersoner må ha hatt en WHO gruppe I PAH-klassifisering som definert i inklusjonskriterium #4).
6. Kohort 3: Personen hadde tidligere blitt eksponert for et prostacyklin innen 30 dager etter screening, med unntak av vasoreaktivitetstesting.
7. Personen var gravid eller ammende.
8. Personen hadde en nåværende diagnose av ukontrollert søvnapné som definert av legen.
9. Pasienten hadde alvorlig nyresvikt som definert ved en estimert kreatininclearance <30 ml/min (Schwartz Formula) eller kravet om dialyse ved screening.
10. Personen hadde moderat til alvorlig leverdysfunksjon som definert ved forhøyede leverfunksjonstester (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase) ≥3 ganger øvre normalgrense ved screening, eller Child Pugh klasse B eller C leversykdom.
11. Personen hadde klinisk signifikant anemi som definert ved et hemoglobin- og/eller hematokritnivå <75 % av den nedre grensen for normalområder i henhold til alder og kjønn.
12. Personen hadde Downs syndrom.
13. Pasienten hadde ukontrollert systemisk hypertensjon som bevist ved et systolisk eller diastolisk blodtrykk høyere enn 95. persentilen for alder, høyde og kjønn ved screening eller baseline.
14. Forsøkspersonen og/eller verge hadde en ustabil psykiatrisk tilstand eller var mentalt ute av stand til å forstå målene, arten eller konsekvensene av studien, eller hadde noen tilstand der etterforskerens mening ville utgjøre en uakseptabel risiko for forsøkspersonens sikkerhet.
15. Forsøkspersonen hadde en aktiv infeksjon eller annen kardiovaskulær, lever-, nyre-, hematologisk, gastrointestinal, immunologisk, endokrin, metabolsk eller sentralnervesystemsykdom eller tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, kan ha negativ innvirkning på pasientens sikkerhet. eller forstyrret tolkningen av studievurderinger.
16. Personen ble aktivt oppført for transplantasjon.
17. Forsøkspersonen mottok et undersøkelsesmiddel, hadde en undersøkelsesenhet på plass, eller hadde deltatt i en undersøkelsesmedisin eller enhetsstudie innen 30 dager før baseline. Deltakelse i en observasjonsstudie diskvalifiserte ikke et potensielt forsøksperson fra studiedeltakelse.