Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för oralt treprostinil hos pediatriska PAH-patienter i åldern 7 till 17 år

Inklusionskriterier:

1. Förmyndares informerade samtycke och försökspersonens samtycke, om så var lämpligt, för att delta i studien gavs frivilligt.
2. Försökspersonen var mellan 7 och 17 år, inklusive, det datum då informerat samtycke undertecknades.
3. Kohort 3: Försökspersonen vägde minst 22 kg vid screening.

4. Försökspersonen hade en aktuell diagnos av PAH (WHO Group I) associerad med:

   1. IPAH eller HPAH
   2. Ihållande PAH i minst 1 år efter kirurgisk reparation av en medfödd systemisk-till-pulmonell hjärtshunt, medfödd hjärtsjukdom eller andra medfödda hjärtskador utan kliniskt signifikanta kvarvarande defekter och tillstånd stabiliserades hemodynamiskt
   3. PAH hos patienter med oreparerad begränsad förmaksseptumdefekt, ventrikulär septumdefekt eller patenterad ductus arteriosus; försökspersonen hade en vilande postduktal syremättnad (utan syre) på mer än 88 %.

5. Försökspersonen hade en aktuell diagnos av PAH bekräftad av RHC före screeningbesöket med följande parametrar:

   1. PAPm på ≥25 mmHg
   2. Pulmonellt vaskulärt motståndsindex (PVRi) på >3 träenheter*m2
   3. Vänsterkammars slutdiastoliska tryck (LVEDP) eller pulmonärt kapillärkiltryck (PCWP) på ≤15 mmHg.
6. Kohort 1: Försökspersonen hade fått IV/SC Remodulin i minst 90 dagar utan dosförändring i minst 30 dagar före Baseline. IV/SC Remodulin-dosen var mellan 25 till 75 ng/kg/min, inklusive, för de första 5 försökspersonerna i kohorten. Efter säkerhetsgenomgång utökades dosintervallet till 25 till 125 ng/kg/min, inklusive, för de återstående försökspersonerna. Försökspersoner måste ha fått stabila doser av alla andra PAH-läkemedel i minst 14 dagar före baslinjebedömningarna; undantag för diuretika och antikoagulantia.
7. Kohort 2: Försökspersonen måste ha fått inhalerat prostacyklin i minst 90 dagar och haft den nuvarande stabila dosen utan förändringar i minst 30 dagar före Baseline. Försökspersoner måste ha fått stabila doser av alla andra PAH-läkemedel i minst 14 dagar före baslinjebedömningarna; undantag för diuretika och antikoagulantia.
8. Alla kohorter: Alla försökspersoner behandlades optimalt (som fastställts av utredaren) med bakgrunds-PAH-terapier (t.ex. fosfodiesteras typ 5-hämmare [PDE5-I], endotelinreceptorantagonist [ERA], lösligt guanylatcyklas [sGC]) under minst 90 dagar och hade varit på en stabil dos utan förändringar (förutom dokumenterade viktbaserade justeringar) i minst 30 dagar före den första dosen av oral treprostinil. Försökspersoner måste ha fått stabila doser av alla andra PAH-läkemedel i minst 14 dagar före den första dosen av oral treprostinil; undantag för diuretika och antikoagulantia.
9. Försökspersonen var villig och kunde svälja intakta tabletter hela utan att tugga, gå sönder eller spricka.
10. Försökspersonen var villig och kapabel att uppfylla de kostkrav som är förknippade med den orala doseringsregimen för treprostinil.
11. Patienten fick stabila doser av annan medicinsk behandling i 14 dagar före baslinjebesöket utan dosjusteringar, tillägg eller avbrott. Dosändringar av diuretika var tillåtna om de låg inom de vanliga dosjusteringar som föreskrivs för patienten. Antikoagulantia kunde ha justerats, men inte avbrutits eller lagts till, inom 14 dagar efter baslinjen. Tillfälligt avbrytande av antikoagulantia när det var relaterat till studierelaterade procedurer var tillåtet.
12. Kvinnor i fertil ålder inkluderar alla kvinnor som upplevt menarche. Kvinnor i fertil ålder måste ha praktiserat sann avhållsamhet från samlag, haft en intrauterin anordning eller använt 2 olika former av mycket effektiva preventivmedel under studiens varaktighet och i minst 30 dagar efter att ha avslutat oral treprostinil. Medicinskt acceptabla former av effektiva preventivmedel inkluderade godkända hormonella preventivmedel (som p-piller) eller barriärmetoder (som kondom eller diafragma) som används tillsammans med en spermiedödande medel. För kvinnor i fertil ålder krävdes ett negativt uringraviditetstest vid baslinjen före oral administrering av treprostinil. Män som deltar i studien måste ha använt kondom under samlag under hela studien och i minst 48 timmar efter att ha avslutat oral treprostinil.
13. Försökspersoner med en historia av metallimplantat, tidigare neurokirurgisk klämmaplacering eller andra potentiella kontraindikationer mot cMRI utvärderades individuellt per platsstandard för MRT-prestanda.
14. Enligt huvudutredarens åsikt kunde försökspersonen och/eller vårdnadshavare kommunicera effektivt med studiepersonal och ansågs vara pålitlig, villig och sannolikt samarbeta med protokollkrav, inklusive närvara vid alla studiebesök.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersonen hade diagnosen stor icke-restriktiv ventrikulär septumdefekt eller patenterad ductus arteriosus, Eisenmengers syndrom, medfödd diafragmabråck eller en kronisk lungsjukdom, såsom bronkopulmonell dysplasi eller interstitiell lungsjukdom.
2. Patienten hade en aktuell sjukdomsgrad av Panama FC IIIb eller IV.
3. Försökspersonen hade tidigare exponerats för oralt treprostinil.
4. Kohort 1: Försökspersonen hade tidigare intolerans mot treprostinil eller epoprostenol på grund av systemiska biverkningar som resulterade i att behandlingen avbröts. Detta inkluderade inte smärtreaktioner eller centrala venkateterrelaterade blodströmsinfektioner.
5. Kohort 1 och 2: Försökspersonen fick IV/SC Remodulin eller Tyvaso® (som inhalerat prostacyklin) för någon annan sjukdom eller tillstånd förutom behandling av PAH i enlighet med bipacksedeln för IV/SC Remodulin eller Tyvaso (dvs. försökspersoner måste ha haft en WHO Group I PAH-klassificering enligt definitionen i inklusionskriterium #4).
6. Kohort 3: Försökspersonen hade tidigare exponerats för ett prostacyklin inom 30 dagar efter screening, med undantag för vasoreaktivitetstestning.
7. Försökspersonen var gravid eller ammade.
8. Försökspersonen hade en aktuell diagnos av okontrollerad sömnapné enligt definitionen av sin läkare.
9. Försökspersonen hade allvarlig njurinsufficiens enligt definitionen av ett uppskattat kreatininclearance <30 ml/min (Schwartz Formula) eller kravet på dialys vid screening.
10. Försökspersonen hade måttlig till svår leverdysfunktion enligt definitionen av förhöjda leverfunktionstester (aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas) ≥3 gånger den övre normalgränsen vid screening, eller Child Pughs leversjukdom klass B eller C.
11. Försökspersonen hade kliniskt signifikant anemi enligt definition av en hemoglobin- och/eller hematokritnivå <75 % av den nedre gränsen för normala intervall beroende på ålder och kön.
12. Personen hade Downs syndrom.
13. Försökspersonen hade okontrollerad systemisk hypertoni vilket bevisades av ett systoliskt eller diastoliskt blodtryck högre än den 95:e percentilen för ålder, längd och kön vid screening eller baslinje.
14. Försökspersonen och/eller vårdnadshavare hade ett instabilt psykiatriskt tillstånd eller var mentalt oförmögen att förstå studiens syften, karaktär eller konsekvenser, eller hade något tillstånd där utredarens åsikt skulle utgöra en oacceptabel risk för försökspersonens säkerhet.
15. Försökspersonen hade en aktiv infektion eller någon annan kardiovaskulär, lever, njure, hematologisk, gastrointestinal, immunologisk, endokrin, metabolisk eller sjukdom eller tillstånd i centrala nervsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan ha negativt påverkat patientens säkerhet eller stört tolkningen av studiebedömningar.
16. Försökspersonen listades aktivt för transplantation.
17. Försökspersonen fick ett prövningsläkemedel, hade en undersökningsenhet på plats eller hade deltagit i en prövningsläkemedel eller enhetsstudie inom 30 dagar före Baseline. Deltagande i en observationsstudie diskvalificerade inte en potentiell subjekt från studiedeltagande.