Az orális treprostinil biztonságossága, tolerálhatósága és farmakokinetikája 7-17 éves gyermekkori PAH-betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A törvényes gyám tájékozott beleegyezése és adott esetben az alany hozzájárulása a vizsgálatban való részvételhez önkéntes volt.
2. Az alany 7 és 17 év közötti volt a beleegyezés aláírásának napján.
3. 3. kohorsz: Az alany súlya minimum 22 kg volt a szűréskor.

4. Az alanynál PAH (WHO I. csoport) jelenleg diagnosztizáltak:

   1. IPAH vagy HPAH
   2. A veleszületett szisztémás-pulmonális szívshunt, veleszületett szívbetegség vagy egyéb veleszületett szívelváltozások műtéti helyreállítását követően legalább 1 évig fennálló tartós PAH klinikailag jelentős maradványhiány nélkül, és állapota hemodinamikailag stabilizálódott.
   3. PAH javítatlan korlátozott pitvari sövény defektusban, kamrai septum defektusban vagy nyílt ductus arteriosusban szenvedő betegeknél; Az alany nyugalmi posztduktális oxigénszaturációja (offoxigén) nagyobb volt, mint 88%.

5. Az alany aktuális PAH-diagnózisa volt, amelyet az RHC igazolt a szűrővizsgálat előtt a következő paraméterekkel:

   1. PAPm ≥25 Hgmm
   2. A pulmonalis vaszkuláris rezisztencia index (PVRi) >3 Faegység*m2
   3. A bal kamrai végdiasztolés nyomás (LVEDP) vagy a pulmonalis kapilláris éknyomás (PCWP) ≤15 Hgmm.
6. 1. kohorsz: Az alany legalább 90 napig IV/SC Remodulint kapott dózismódosítás nélkül legalább 30 napig a kiindulási állapot előtt. Az IV/SC Remodulin dózisa 25 és 75 ng/kg/perc között volt, beleértve a kohorsz első 5 alanyát. A biztonsági felülvizsgálatot követően a dózistartományt 25-125 ng/kg/percre bővítették, beleértve a többi alany esetében is. Az alanyoknak az összes többi PAH-gyógyszerből stabil adagot kell kapniuk legalább 14 napig az alapállapot-értékelések előtt; kivétel a vizelethajtók és az antikoagulánsok esetében.
7. 2. kohorsz: Az alanynak legalább 90 napig inhalált prosztaciklint kell kapnia, és a kiindulási állapot előtt legalább 30 napig a jelenlegi stabil dózisban kellett lennie, változtatás nélkül. Az alanyoknak az összes többi PAH-gyógyszerből stabil adagot kell kapniuk legalább 14 napig az alapállapot-értékelések előtt; kivétel a vizelethajtók és az antikoagulánsok esetében.
8. Minden kohorsz: Minden alany optimális kezelésben részesült (a vizsgáló meghatározása szerint) háttér PAH-terápiákkal (pl. 5-ös típusú foszfodiészteráz inhibitor [PDE5-I], endotelin receptor antagonista [ERA], oldható guanilát-cikláz [sGC]) legalább 90 percig. napon, és az orális treprostinil első adagja előtt legalább 30 napig stabil adagot kapott, változtatás nélkül (kivéve a dokumentált testsúlyon alapuló módosításokat). Az alanyoknak az összes többi PAH-gyógyszer stabil dózisát kell kapniuk legalább 14 nappal az orális treprostinil első adagja előtt; kivétel a vizelethajtók és az antikoagulánsok esetében.
9. Az alany hajlandó volt és képes volt egészben lenyelni a sértetlen tablettákat, anélkül, hogy rágta volna, eltörte vagy kettévágta volna.
10. Az alany hajlandó volt és képes volt megfelelni az orális treprostinil adagolási rendhez kapcsolódó étrendi követelményeknek.
11. Az alany a kiindulási vizit előtt 14 napig stabil dózisban részesült más orvosi terápiában, anélkül, hogy dózismódosítást, kiegészítést vagy megszakítást kellett volna végezni. A diuretikumok dózisának módosítása megengedett volt, ha az alany számára előírt szokásos dózismódosításokon belül volt. Az antikoagulánsokat a kiindulási állapottól számított 14 napon belül módosítani lehetett volna, de nem lehet abbahagyni vagy hozzáadni. Az antikoagulánsok alkalmazásának ideiglenes abbahagyása a vizsgálattal kapcsolatos eljárásokkal összefüggésben megengedett volt.
12. A fogamzóképes korú nők közé tartozik minden olyan nő, akinél menarche volt. A fogamzóképes korú nőknek valódi absztinenciát kell gyakorolniuk a közösüléstől, méhen belüli eszközzel kell rendelkezniük, vagy két különböző, rendkívül hatékony fogamzásgátlási formát kell használniuk a vizsgálat időtartama alatt és legalább 30 napig az orális treprostinil kezelés abbahagyása után. A hatékony fogamzásgátlás orvosilag elfogadható formái közé tartoztak a jóváhagyott hormonális fogamzásgátlók (például fogamzásgátló tabletták) vagy a spermiciddel együtt használt barrier módszerek (például óvszer vagy rekeszizom). Fogamzóképes korú nők esetében negatív vizelet terhességi tesztre volt szükség a kiinduláskor a treprostinil orális adagolása előtt. A vizsgálatban részt vevő férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a vizsgálat időtartama alatt és legalább 48 órán keresztül az orális treprostinil kezelés abbahagyása után.
13. Azokat az alanyokat, akiknek anamnézisében fémimplantátumok, idegsebészeti klip elhelyezése, vagy a cMRI egyéb lehetséges ellenjavallatai szerepeltek, egyedileg értékelték az MRI teljesítményét helyszínenként szabványos műveleti eljárások szerint.
14. A vizsgálatvezető véleménye szerint az alany és/vagy törvényes gyám hatékonyan tudott kommunikálni a vizsgálati személyzettel, megbízhatónak, hajlandónak és valószínűnek tartották, hogy együttműködjön a protokoll követelményeivel, beleértve az összes tanulmányi látogatáson való részvételt.

Kizárási kritériumok:

1. Az alanynál nagy, nem korlátozó kamrai sövény defektus vagy nyitott ductus arteriosus, Eisenmenger-szindróma, veleszületett rekeszizomsérv vagy krónikus tüdőbetegség, például bronchopulmonalis diszplázia vagy intersticiális tüdőbetegség diagnosztizáltak.
2. Az alany betegségének jelenlegi súlyossága Panama FC IIIb vagy IV.
3. Az alany korábban orális treprostinil kezelésben részesült.
4. 1. kohorsz: Az alany korábbi intoleranciája volt treprostinilre vagy epoprosztenolra szisztémás mellékhatások miatt, amelyek a terápia leállítását eredményezték. Ez nem tartalmazta a helyi fájdalomreakciókat vagy a központi vénás katéterrel kapcsolatos véráram-fertőzéseket.
5. 1. és 2. kohorsz: Az alany IV/SC Remodulint vagy Tyvaso®-t kapott (inhalált prosztaciklinként) bármilyen más betegség vagy állapot miatt, kivéve a PAH kezelését az IV/SC Remodulin vagy Tyvaso betegtájékoztatója szerint (azaz alkalmas az alanyoknak rendelkezniük kell a WHO I. csoportba tartozó PAH-besorolással a 4. beválasztási kritériumban meghatározottak szerint).
6. 3. kohorsz: Az alany előzőleg prosztaciklinnek volt kitéve a szűrést követő 30 napon belül, a vasoreaktivitási vizsgálat kivételével.
7. Az alany terhes vagy szoptatott.
8. Az alanynak jelenleg az orvosa által meghatározott kontrollálatlan alvási apnoe volt.
9. Az alany súlyos veseelégtelenségben szenvedett, amelyet a becsült kreatinin-clearance <30 ml/perc (Schwartz-képlet) vagy a szűréskor szükséges dialízis alapján határoztak meg.
10. Az alanynak közepesen súlyos vagy súlyos májműködési zavara volt, amint azt a májfunkciós tesztek (aszpartát-aminotranszferáz vagy alanin-aminotranszferáz) emelkedése ≥3-szorosa a normál érték felső határának a szűréskor, vagy Child Pugh B vagy C osztályú májbetegségben szenvedett.
11. Az alany klinikailag szignifikáns vérszegénységben szenvedett, amelyet a hemoglobin- és/vagy hematokrit-szint a normál tartomány alsó határának 75%-ánál kisebb értékben határoz meg életkor és nem szerint.
12. Az alany Down-szindrómás volt.
13. Az alany kontrollálatlan szisztémás magas vérnyomásban szenvedett, amit a szisztolés vagy diasztolés vérnyomás bizonyít az életkor, magasság és nem 95. százalékánál a szűréskor vagy a kiinduláskor.
14. Az alany és/vagy törvényes gyámja instabil pszichiátriai állapotban volt, vagy mentálisan képtelen volt megérteni a vizsgálat céljait, természetét vagy következményeit, vagy olyan állapota volt, amelyben a vizsgáló véleménye elfogadhatatlan kockázatot jelentene az alany biztonságára nézve.
15. Az alanynak aktív fertőzése volt, vagy bármilyen más szív- és érrendszeri, máj-, vese-, hematológiai, gasztrointesztinális, immunológiai, endokrin, metabolikus vagy központi idegrendszeri betegsége vagy állapota volt, amely a vizsgáló véleménye szerint hátrányosan befolyásolhatta az alany biztonságát. vagy zavarja a tanulmányi értékelések értelmezését.
16. Az alany aktívan szerepel a transzplantációs listán.
17. Az alany vizsgálati gyógyszert kapott, vizsgálati eszköz volt a helyén, vagy részt vett egy vizsgálati gyógyszer vagy eszköz vizsgálatában az alaphelyzetet megelőző 30 napon belül. A megfigyeléses vizsgálatban való részvétel nem zárta ki a potenciális alanyt a vizsgálatban való részvételből.