Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von oralem Treprostinil bei pädiatrischen PAH-Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren

Einschlusskriterien:

1. Die Einverständniserklärung des Erziehungsberechtigten und gegebenenfalls die Zustimmung des Probanden zur Teilnahme an der Studie wurde freiwillig erteilt.
2. Die Testperson war zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zwischen 7 und 17 Jahre alt.
3. Kohorte 3: Das Subjekt wog beim Screening mindestens 22 kg.

4. Der Proband hatte eine aktuelle Diagnose von PAH (WHO-Gruppe I) in Verbindung mit:

   1. IPAH oder HPAH
   2. Anhaltende PAH für mindestens 1 Jahr nach chirurgischer Reparatur eines angeborenen systemisch-zu-pulmonalen Herz-Shunts, einer angeborenen Herzerkrankung oder anderer angeborener Herzläsionen ohne klinisch signifikante Restfehler und Zustand wurde hämodynamisch stabilisiert
   3. PAH bei Patienten mit nicht repariertem eingeschränktem Vorhofseptumdefekt, Ventrikelseptumdefekt oder offenem Ductus arteriosus; Der Proband hatte eine postduktale Ruhe-Sauerstoffsättigung (ohne Sauerstoff) von mehr als 88 %.

5. Der Proband hatte eine aktuelle PAH-Diagnose, die vor dem Screening-Besuch von RHC mit den folgenden Parametern bestätigt wurde:

   1. PAPm von ≥25 mmHg
   2. Pulmonalvaskulärer Widerstandsindex (PVRi) von >3 Wood Units*m2
   3. Linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP) oder pulmonaler Kapillarkeildruck (PCWP) von ≤15 mmHg.
6. Kohorte 1: Der Proband hatte Remodulin IV/SC mindestens 90 Tage lang ohne Dosisänderung mindestens 30 Tage vor Baseline erhalten. Die IV/SC Remodulin-Dosis lag zwischen 25 und 75 ng/kg/min, einschließlich, für die ersten 5 Probanden in der Kohorte. Nach der Sicherheitsüberprüfung wurde der Dosisbereich für die verbleibenden Probanden auf 25 bis 125 ng/kg/min einschließlich erweitert. Die Probanden müssen mindestens 14 Tage vor den Basisuntersuchungen stabile Dosen aller anderen PAH-Medikamente erhalten haben; Ausnahme für Diuretika und Antikoagulanzien.
7. Kohorte 2: Der Proband muss mindestens 90 Tage lang inhaliertes Prostacyclin erhalten haben und mindestens 30 Tage vor Baseline die aktuelle stabile Dosis ohne Änderungen erhalten haben. Die Probanden müssen mindestens 14 Tage vor den Basisuntersuchungen stabile Dosen aller anderen PAH-Medikamente erhalten haben; Ausnahme für Diuretika und Antikoagulanzien.
8. Alle Kohorten: Alle Probanden wurden (wie vom Prüfarzt festgelegt) mit PAH-Hintergrundtherapien (z. B. Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer [PDE5-I], Endothelin-Rezeptor-Antagonist [ERA], lösliche Guanylatcyclase [sGC]) für mindestens 90 optimal behandelt Tagen und hatte mindestens 30 Tage vor der ersten Dosis von oralem Treprostinil eine stabile Dosis ohne Änderungen (mit Ausnahme dokumentierter gewichtsbasierter Anpassungen) erhalten. Die Probanden müssen mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis von oralem Treprostinil stabile Dosen aller anderen PAH-Medikamente erhalten haben; Ausnahme für Diuretika und Antikoagulanzien.
9. Das Subjekt war bereit und in der Lage, intakte Tabletten im Ganzen zu schlucken, ohne zu kauen, zu zerbrechen oder zu splittern.
10. Der Proband war bereit und in der Lage, die mit dem oralen Treprostinil-Dosierungsschema verbundenen Ernährungsanforderungen einzuhalten.
11. Der Proband erhielt 14 Tage vor dem Baseline-Besuch stabile Dosen einer anderen medizinischen Therapie ohne Dosisanpassungen, Ergänzungen oder Unterbrechungen. Dosisänderungen von Diuretika waren zulässig, wenn sie innerhalb der üblichen Dosisanpassungen, die dem Patienten verschrieben wurden, liegen. Antikoagulanzien hätten innerhalb von 14 Tagen nach Baseline angepasst, aber nicht abgesetzt oder hinzugefügt werden können. Das vorübergehende Absetzen von Antikoagulanzien im Zusammenhang mit studienbezogenen Verfahren war erlaubt.
12. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen alle Frauen, die Menarche erlebt haben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie und für mindestens 30 Tage nach Absetzen von oralem Treprostinil echte Abstinenz vom Geschlechtsverkehr praktiziert haben, ein Intrauterinpessar hatten oder 2 verschiedene Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung angewendet haben. Zu den medizinisch akzeptablen Formen einer wirksamen Empfängnisverhütung gehörten zugelassene hormonelle Verhütungsmittel (z. B. Antibabypillen) oder Barrieremethoden (z. B. ein Kondom oder Diaphragma), die zusammen mit einem Spermizid verwendet werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter war zu Studienbeginn vor der oralen Verabreichung von Treprostinil ein negativer Schwangerschaftstest im Urin erforderlich. Männer, die an der Studie teilnehmen, müssen während der Dauer der Studie und für mindestens 48 Stunden nach Absetzen von oralem Treprostinil beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwendet haben.
13. Probanden mit Metallimplantaten in der Anamnese, vorheriger neurochirurgischer Clip-Platzierung oder anderen potenziellen Kontraindikationen für cMRT wurden einzeln nach Standort-Standardarbeitsanweisungen für die MRT-Leistung bewertet.
14. Nach Meinung des Hauptprüfarztes war der Proband und/oder Erziehungsberechtigte in der Lage, effektiv mit dem Studienpersonal zu kommunizieren und wurde als zuverlässig, willens und wahrscheinlich kooperativ bei den Protokollanforderungen, einschließlich der Teilnahme an allen Studienbesuchen, angesehen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband hatte die Diagnose eines großen nicht restriktiven Ventrikelseptumdefekts oder eines offenen Ductus arteriosus, Eisenmenger-Syndrom, angeborener Zwerchfellhernie oder einer chronischen Lungenerkrankung, wie z. B. bronchopulmonale Dysplasie oder interstitielle Lungenerkrankung.
2. Der Proband hatte einen aktuellen Krankheitsschweregrad von Panama FC IIIb oder IV.
3. Das Subjekt war zuvor oralem Treprostinil ausgesetzt worden.
4. Kohorte 1: Der Proband hatte früher eine Unverträglichkeit gegenüber Treprostinil oder Epoprostenol aufgrund systemischer Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten. Dies umfasste keine Schmerzreaktionen an der Stelle oder zentralvenöse Katheter-assoziierte Blutbahninfektionen.
5. Kohorte 1 und 2: Der Proband erhielt IV/SC Remodulin oder Tyvaso® (als inhaliertes Prostacyclin) wegen einer anderen Krankheit oder eines anderen Zustands als der Behandlung von PAH gemäß den Packungsbeilagen von IV/SC Remodulin oder Tyvaso (d. h. geeignet die Probanden müssen eine PAH-Klassifikation der WHO-Gruppe I gemäß Definition in Einschlusskriterium Nr. 4 gehabt haben).
6. Kohorte 3: Das Subjekt war zuvor innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening einem Prostacyclin ausgesetzt worden, mit Ausnahme des Vasoreaktivitätstests.
7. Das Subjekt war schwanger oder stillend.
8. Die Testperson hatte eine aktuelle Diagnose von unkontrollierter Schlafapnoe, wie von ihrem Arzt definiert.
9. Der Proband hatte eine schwere Niereninsuffizienz, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min (Schwartz-Formel) oder die Notwendigkeit einer Dialyse beim Screening.
10. Der Proband hatte eine mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung, definiert durch erhöhte Leberfunktionstests (Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase) ≥ das 3-fache der Obergrenze des Normalwerts beim Screening, oder eine Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse B oder C.
11. Der Proband hatte eine klinisch signifikante Anämie, definiert durch einen Hämoglobin- und/oder Hämatokritwert < 75 % der Untergrenze des normalen Bereichs je nach Alter und Geschlecht.
12. Das Subjekt hatte das Down-Syndrom.
13. Der Proband hatte eine unkontrollierte systemische Hypertonie, nachgewiesen durch einen systolischen oder diastolischen Blutdruck über dem 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht beim Screening oder Baseline.
14. Der Proband und/oder Erziehungsberechtigte hatte einen instabilen psychiatrischen Zustand oder war geistig nicht in der Lage, die Ziele, die Art oder die Folgen der Studie zu verstehen, oder hatte einen Zustand, in dem die Meinung des Ermittlers ein inakzeptables Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen würde.
15. Das Subjekt hatte eine aktive Infektion oder eine andere kardiovaskuläre, Leber-, Nieren-, hämatologische, gastrointestinale, immunologische, endokrine, metabolische oder zentralnervöse Krankheit oder einen Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Subjekts beeinträchtigt haben könnte oder die Interpretation von Studienbewertungen beeinträchtigt haben.
16. Das Subjekt wurde aktiv zur Transplantation gelistet.
17. Der Proband erhielt ein Prüfpräparat, hatte ein Prüfpräparat im Einsatz oder hatte innerhalb von 30 Tagen vor Baseline an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie teilgenommen. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie disqualifizierte einen potenziellen Probanden nicht von der Studienteilnahme.