Innocuité, tolérabilité et pharmacocinétique du tréprostinil oral chez les patients pédiatriques atteints d'HTAP âgés de 7 à 17 ans

Critère d'intégration:

1. Le consentement éclairé du tuteur légal et l'assentiment du sujet, le cas échéant, pour participer à l'étude ont été donnés volontairement.
2. Le sujet avait entre 7 et 17 ans inclus à la date de signature du consentement éclairé.
3. Cohorte 3 : Le sujet pesait au moins 22 kg lors de la sélection.

4. Le sujet avait un diagnostic actuel d'HTAP (groupe I de l'OMS) associé à :

   1. IPAH ou HPAH
   2. HTAP persistante pendant au moins 1 an après la réparation chirurgicale d'un shunt cardiaque systémique-pulmonaire congénital, d'une cardiopathie congénitale ou d'autres lésions cardiaques congénitales sans anomalies résiduelles cliniquement significatives et dont l'état a été stabilisé sur le plan hémodynamique
   3. HTAP chez les sujets présentant une communication interauriculaire restreinte non réparée, une communication interventriculaire ou une persistance du canal artériel ; le sujet avait une saturation en oxygène post-canalaire au repos (hors oxygène) supérieure à 88 %.

5. Le sujet avait un diagnostic actuel d'HTAP confirmé par RHC avant la visite de dépistage avec les paramètres suivants :

   1. PAPm ≥25 mmHg
   2. Indice de résistance vasculaire pulmonaire (PVRi) > 3 unités de bois*m2
   3. Pression télédiastolique ventriculaire gauche (LVEDP) ou pression capillaire pulmonaire (PCWP) ≤15 mmHg.
6. Cohorte 1 : le sujet avait reçu de la remoduline IV/SC pendant au moins 90 jours sans changement de dose pendant au moins 30 jours avant l'inclusion. La dose IV/SC de Remodulin était comprise entre 25 et 75 ng/kg/min inclus pour les 5 premiers sujets de la cohorte. Après examen de l'innocuité, la gamme de doses a été étendue à 25 à 125 ng/kg/min, inclus, pour les sujets restants. Les sujets doivent avoir reçu des doses stables de tous les autres médicaments anti-HAP pendant au moins 14 jours avant les évaluations de base ; exception pour les diurétiques et les anticoagulants.
7. Cohorte 2 : Le sujet doit avoir reçu de la prostacycline inhalée pendant au moins 90 jours et avoir été à la dose stable actuelle sans changement pendant au moins 30 jours avant la ligne de base. Les sujets doivent avoir reçu des doses stables de tous les autres médicaments anti-HAP pendant au moins 14 jours avant les évaluations de base ; exception pour les diurétiques et les anticoagulants.
8. Toutes les cohortes : tous les sujets ont été traités de manière optimale (comme déterminé par l'investigateur) avec des thérapies de fond contre l'HTAP (par exemple, inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 [PDE5-I], antagoniste des récepteurs de l'endothéline [ERA], guanylate cyclase soluble [sGC]) pendant au moins 90 jours et avait reçu une dose stable sans changement (à l'exception des ajustements documentés en fonction du poids) pendant au moins 30 jours avant la première dose de tréprostinil oral. Les sujets doivent avoir reçu des doses stables de tous les autres médicaments anti-HAP pendant au moins 14 jours avant la première dose de tréprostinil oral ; exception pour les diurétiques et les anticoagulants.
9. Le sujet était désireux et capable d'avaler des comprimés intacts entiers sans les mâcher, les casser ou les fendre.
10. Le sujet était disposé et capable de se conformer aux exigences alimentaires associées au schéma posologique de tréprostinil par voie orale.
11. Le sujet a reçu des doses stables d'un autre traitement médical pendant 14 jours avant la visite de référence sans ajustement de dose, ajout ou interruption. Les changements de dose de diurétiques étaient autorisés s'ils étaient dans les limites des ajustements de dose habituels prescrits pour le sujet. Les anticoagulants auraient pu être ajustés, mais pas arrêtés ou ajoutés, dans les 14 jours suivant la ligne de base. L'arrêt temporaire des anticoagulants lorsqu'ils étaient liés à des procédures liées à l'étude était autorisé.
12. Les femmes en âge de procréer comprennent toute femme qui a eu ses premières règles. Les femmes en âge de procréer doivent avoir pratiqué une véritable abstinence sexuelle, avoir eu un dispositif intra-utérin ou utilisé 2 formes différentes de contraception hautement efficace pendant la durée de l'étude et pendant au moins 30 jours après l'arrêt du tréprostinil oral. Les formes médicalement acceptables de contraception efficace comprenaient les contraceptifs hormonaux approuvés (tels que les pilules contraceptives) ou les méthodes de barrière (telles que le préservatif ou le diaphragme) utilisées avec un spermicide. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse urinaire négatif était requis au départ avant l'administration orale de tréprostinil. Les hommes participant à l'étude doivent avoir utilisé un préservatif pendant les rapports sexuels pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 48 heures après l'arrêt du tréprostinil oral.
13. Les sujets ayant des antécédents d'implants métalliques, de placement antérieur de clips neurochirurgicaux ou d'autres contre-indications potentielles à l'IRMc ont été évalués individuellement selon les procédures opératoires standard du site pour la performance de l'IRM.
14. De l'avis de l'investigateur principal, le sujet et/ou le tuteur légal était capable de communiquer efficacement avec le personnel de l'étude, et était considéré comme fiable, disposé et susceptible de coopérer avec les exigences du protocole, notamment en assistant à toutes les visites d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet avait un diagnostic de grand défaut septal ventriculaire non restrictif ou de canal artériel perméable, de syndrome d'Eisenmenger, de hernie diaphragmatique congénitale ou d'une maladie pulmonaire chronique, telle qu'une dysplasie bronchopulmonaire ou une maladie pulmonaire interstitielle.
2. Le sujet avait une gravité actuelle de la maladie de Panama FC IIIb ou IV.
3. Le sujet avait déjà été exposé au tréprostinil par voie orale.
4. Cohorte 1 : Le sujet avait déjà présenté une intolérance au tréprostinil ou à l'époprosténol en raison d'effets indésirables systémiques ayant entraîné l'arrêt du traitement. Cela n'incluait pas les réactions douloureuses au site ou les infections de la circulation sanguine liées au cathéter veineux central.
5. Cohortes 1 et 2 : Le sujet recevait de la Remoduline IV/SC ou du Tyvaso® (sous forme de prostacycline inhalée) pour toute autre maladie ou affection autre que le traitement de l'HTAP conformément aux notices d'emballage de la Remoduline IV/SC ou de Tyvaso (c'est-à-dire les les sujets doivent avoir eu une classification d'HTAP de groupe I de l'OMS telle que définie dans le critère d'inclusion n° 4).
6. Cohorte 3 : Le sujet avait déjà été exposé à une prostacycline dans les 30 jours suivant le dépistage, à l'exception des tests de vasoréactivité.
7. Le sujet était enceinte ou allaitant.
8. Le sujet avait un diagnostic actuel d'apnée du sommeil non contrôlée telle que définie par son médecin.
9. Le sujet avait une insuffisance rénale sévère telle que définie par une clairance estimée de la créatinine <30 ml/min (formule de Schwartz) ou la nécessité d'une dialyse lors du dépistage.
10. Le sujet avait un dysfonctionnement hépatique modéré à sévère tel que défini par des tests de la fonction hépatique élevés (aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase) ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale au dépistage, ou une maladie hépatique de classe B ou C de Child Pugh.
11. Le sujet avait une anémie cliniquement significative définie par un taux d'hémoglobine et/ou d'hématocrite < 75 % de la limite inférieure des plages normales selon l'âge et le sexe.
12. Le sujet avait le syndrome de Down.
13. Le sujet avait une hypertension systémique non contrôlée, comme en témoigne une pression artérielle systolique ou diastolique supérieure au 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe au moment du dépistage ou de la ligne de base.
14. Le sujet et/ou le tuteur légal avait un état psychiatrique instable ou était mentalement incapable de comprendre les objectifs, la nature ou les conséquences de l'étude, ou avait une condition dans laquelle l'opinion de l'investigateur constituerait un risque inacceptable pour la sécurité du sujet.
15. Le sujet avait une infection active ou toute autre maladie ou affection cardiovasculaire, hépatique, rénale, hématologique, gastro-intestinale, immunologique, endocrinienne, métabolique ou du système nerveux central qui, de l'avis de l'investigateur, aurait pu nuire à la sécurité du sujet ou interféré avec l'interprétation des évaluations de l'étude.
16. Le sujet était activement répertorié pour la transplantation.
17. Le sujet recevait un médicament expérimental, disposait d'un dispositif expérimental ou avait participé à une étude sur un médicament ou un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant la consultation de référence. La participation à une étude observationnelle n'a pas disqualifié un sujet potentiel de la participation à l'étude.