Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica del treprostinil orale nei pazienti pediatrici con PAH di età compresa tra 7 e 17 anni

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato del tutore legale e il consenso del soggetto, se appropriato, a partecipare allo studio sono stati dati volontariamente.
2. Il soggetto aveva un'età compresa tra i 7 ei 17 anni, inclusi, alla data in cui è stato firmato il consenso informato.
3. Coorte 3: il soggetto pesava almeno 22 kg allo screening.

4. Il soggetto aveva una diagnosi attuale di PAH (Gruppo I OMS) associata a:

   1. IPAH o HPAH
   2. PAH persistente per almeno 1 anno dopo la riparazione chirurgica di uno shunt cardiaco sistemico-polmonare congenito, cardiopatia congenita o altre lesioni cardiache congenite senza difetti residui clinicamente significativi e la condizione è stata stabilizzata emodinamicamente
   3. PAH in soggetti con difetto del setto atriale ristretto non riparato, difetto del setto interventricolare o dotto arterioso pervio; il soggetto presentava una saturazione di ossigeno post-duttale a riposo (senza ossigeno) superiore all'88%.

5. Il soggetto aveva una diagnosi attuale di PAH confermata da RHC prima della visita di screening con i seguenti parametri:

   1. PAPm ≥25 mmHg
   2. Indice di resistenza vascolare polmonare (PVRi) >3 unità di legno*m2
   3. Pressione telediastolica ventricolare sinistra (LVEDP) o pressione di incuneamento capillare polmonare (PCWP) di ≤15 mmHg.
6. Coorte 1: il soggetto aveva ricevuto Remodulin IV/SC per almeno 90 giorni senza modifiche della dose per almeno 30 giorni prima del basale. La dose di Remodulin EV/SC era compresa tra 25 e 75 ng/kg/min, inclusi, per i primi 5 soggetti nella coorte. In seguito alla revisione della sicurezza, l'intervallo di dosaggio è stato ampliato da 25 a 125 ng/kg/min, inclusi, per i restanti soggetti. I soggetti devono aver ricevuto dosi stabili di tutti gli altri farmaci PAH per almeno 14 giorni prima delle valutazioni di riferimento; eccezione per diuretici e anticoagulanti.
7. Coorte 2: il soggetto deve aver ricevuto prostaciclina per via inalatoria per almeno 90 giorni ed essere stato alla dose stabile corrente senza modifiche per almeno 30 giorni prima del basale. I soggetti devono aver ricevuto dosi stabili di tutti gli altri farmaci PAH per almeno 14 giorni prima delle valutazioni di riferimento; eccezione per diuretici e anticoagulanti.
8. Tutte le coorti: tutti i soggetti sono stati trattati in modo ottimale (come stabilito dallo sperimentatore) con terapie PAH di base (p. es., inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 [PDE5-I], antagonista del recettore dell'endotelina [ERA], guanilato ciclasi solubile [sGC]) per almeno 90 giorni ed era stato assunto con una dose stabile senza variazioni (ad eccezione degli aggiustamenti documentati in base al peso) per almeno 30 giorni prima della prima dose di treprostinil orale. I soggetti devono aver ricevuto dosi stabili di tutti gli altri farmaci per la PAH per almeno 14 giorni prima della prima dose di treprostinil orale; eccezione per diuretici e anticoagulanti.
9. Il soggetto era disposto e in grado di ingoiare compresse intatte intere senza masticarle, romperle o spaccarle.
10. Il soggetto era disposto e in grado di soddisfare i requisiti dietetici associati al regime di dosaggio orale di treprostinil.
11. Il soggetto era in dosi stabili di altra terapia medica per 14 giorni prima della visita di riferimento senza aggiustamenti della dose, aggiunte o interruzioni. Sono stati consentiti cambiamenti della dose di diuretici se entro i consueti aggiustamenti della dose prescritti per il soggetto. Gli anticoagulanti avrebbero potuto essere aggiustati, ma non interrotti o aggiunti, entro 14 giorni dal basale. È stata consentita l'interruzione temporanea degli anticoagulanti in relazione a procedure correlate allo studio.
12. Le femmine in età fertile includono tutte le donne che hanno avuto il menarca. Le donne in età fertile devono aver praticato una vera astinenza dai rapporti, avere un dispositivo intrauterino o utilizzato 2 diverse forme di contraccezione altamente efficace per la durata dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'interruzione del treprostinil orale. Forme clinicamente accettabili di contraccezione efficace includevano contraccettivi ormonali approvati (come la pillola anticoncezionale) o metodi di barriera (come preservativo o diaframma) usati con uno spermicida. Per le donne in età fertile, era richiesto un test di gravidanza sulle urine negativo al basale prima della somministrazione orale di treprostinil. I maschi partecipanti allo studio devono aver utilizzato un preservativo durante i rapporti per la durata dello studio e per almeno 48 ore dopo l'interruzione del treprostinil orale.
13. I soggetti con una storia di impianti metallici, precedente posizionamento di clip neurochirurgiche o altre potenziali controindicazioni alla cMRI sono stati valutati individualmente in base alle procedure operative standard del sito per le prestazioni della risonanza magnetica.
14. Secondo l'opinione del ricercatore principale, il soggetto e/o il tutore legale è stato in grado di comunicare in modo efficace con il personale dello studio ed è stato considerato affidabile, disponibile e probabilmente collaborativo con i requisiti del protocollo, inclusa la partecipazione a tutte le visite di studio.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto aveva una diagnosi di grande difetto interventricolare non restrittivo o dotto arterioso pervio, sindrome di Eisenmenger, ernia diaframmatica congenita o malattia polmonare cronica, come displasia broncopolmonare o malattia polmonare interstiziale.
2. Il soggetto presentava una gravità attuale della malattia di Panama FC IIIb o IV.
3. Il soggetto era stato precedentemente esposto a treprostinil orale.
4. Coorte 1: il soggetto aveva una precedente intolleranza al treprostinil o all'epoprostenolo a causa di effetti avversi sistemici che hanno portato all'interruzione della terapia. Ciò non includeva reazioni dolorose del sito o infezioni del flusso sanguigno correlate al catetere venoso centrale.
5. Coorte 1 e 2: il soggetto riceveva Remodulin IV/SC o Tyvaso® (come la prostaciclina inalata) per qualsiasi altra malattia o condizione diversa dal trattamento della PAH in conformità con i foglietti illustrativi di Remodulin IV/SC o Tyvaso (ovvero, i soggetti devono aver avuto una classificazione PAH di gruppo I dell'OMS come definito nel criterio di inclusione n. 4).
6. Coorte 3: il soggetto era stato precedentemente esposto a una prostaciclina entro 30 giorni dallo screening, ad eccezione dei test di vasoreattività.
7. Il soggetto era in gravidanza o in allattamento.
8. Il soggetto aveva una diagnosi corrente di apnea notturna incontrollata come definito dal proprio medico.
9. Il soggetto presentava una grave insufficienza renale definita da una clearance della creatinina stimata <30 ml/min (formula di Schwartz) o dalla necessità di dialisi allo screening.
10. Il soggetto presentava una disfunzione epatica da moderata a grave, definita da test di funzionalità epatica elevati (aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi) ≥3 volte il limite superiore del normale allo screening, o malattia epatica di classe Child Pugh B o C.
11. Il soggetto presentava un'anemia clinicamente significativa definita da un livello di emoglobina e/o ematocrito <75% del limite inferiore degli intervalli normali in base all'età e al sesso.
12. Il soggetto aveva la sindrome di Down.
13. Il soggetto presentava ipertensione sistemica incontrollata, come evidenziato da una pressione arteriosa sistolica o diastolica superiore al 95° percentile per età, altezza e sesso allo screening o al basale.
14. Il soggetto e/o tutore legale aveva una condizione psichiatrica instabile o era mentalmente incapace di comprendere gli obiettivi, la natura o le conseguenze dello studio, o aveva qualsiasi condizione in cui l'opinione dello Sperimentatore costituirebbe un rischio inaccettabile per la sicurezza del soggetto.
15. Il soggetto presentava un'infezione attiva o qualsiasi altra malattia o condizione cardiovascolare, epatica, renale, ematologica, gastrointestinale, immunologica, endocrina, metabolica o del sistema nervoso centrale che, a parere dell'investigatore, avrebbe potuto influire negativamente sulla sicurezza del soggetto o interferito con l'interpretazione delle valutazioni dello studio.
16. Il soggetto è stato attivamente elencato per il trapianto.
17. Il soggetto stava ricevendo un farmaco sperimentale, aveva un dispositivo sperimentale in atto o aveva partecipato a uno studio sperimentale su un farmaco o dispositivo nei 30 giorni precedenti il ​​riferimento. La partecipazione a uno studio osservazionale non ha squalificato un potenziale soggetto dalla partecipazione allo studio.