Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van oraal treprostinil bij pediatrische PAH-patiënten van 7 tot 17 jaar

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming van de wettelijke voogd en toestemming van de proefpersoon, indien van toepassing, om deel te nemen aan het onderzoek werd vrijwillig gegeven.
2. De proefpersoon was tussen de 7 en 17 jaar oud op de datum waarop de geïnformeerde toestemming werd ondertekend.
3. Cohort 3: De proefpersoon woog minimaal 22 kg bij de screening.

4. De proefpersoon had een huidige diagnose van PAH (WHO Groep I) in verband met:

   1. IPAH of HPAH
   2. Aanhoudende PAH gedurende ten minste 1 jaar na chirurgisch herstel van een congenitale systemische-naar-pulmonale cardiale shunt, congenitale hartziekte of andere congenitale hartlaesies zonder klinisch significante restdefecten en de toestand werd hemodynamisch gestabiliseerd
   3. PAH bij proefpersonen met niet-gerepareerd beperkt atriaal septumdefect, ventrikelseptumdefect of open ductus arteriosus; proefpersoon had een postductale zuurstofverzadiging in rust (zonder zuurstof) van meer dan 88%.

5. De proefpersoon had een huidige diagnose van PAH, bevestigd door RHC voorafgaand aan het screeningsbezoek met de volgende parameters:

   1. PAPm van ≥25 mmHg
   2. Pulmonale vasculaire weerstandsindex (PVRi) van >3 Wood Units*m2
   3. Linkerventrikel einddiastolische druk (LVEDP) of pulmonale capillaire wigdruk (PCWP) van ≤15 mmHg.
6. Cohort 1: De proefpersoon had gedurende ten minste 90 dagen IV/SC Remodulin gekregen zonder dosisverandering gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de baseline. De IV/SC Remodulin-dosis lag tussen 25 en 75 ng/kg/min, inclusief, voor de eerste 5 proefpersonen in het cohort. Na veiligheidsbeoordeling werd het dosisbereik uitgebreid tot 25 tot 125 ng/kg/min, inclusief, voor de overige proefpersonen. Proefpersonen moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de basislijnbeoordelingen stabiele doses van alle andere PAH-medicatie hebben gekregen; uitzondering voor diuretica en anticoagulantia.
7. Cohort 2: De proefpersoon moet gedurende ten minste 90 dagen geïnhaleerde prostacycline hebben gekregen en gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de baseline de huidige stabiele dosis zonder veranderingen hebben gehad. Proefpersonen moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de basislijnbeoordelingen stabiele doses van alle andere PAH-medicatie hebben gekregen; uitzondering voor diuretica en anticoagulantia.
8. Alle cohorten: alle proefpersonen werden optimaal behandeld (zoals bepaald door de onderzoeker) met PAH-achtergrondtherapieën (bijv. fosfodiësterase type 5-remmer [PDE5-I], endothelinereceptorantagonist [ERA], oplosbaar guanylaatcyclase [sGC]) gedurende ten minste 90 dagen en gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de eerste orale dosis treprostinil op een stabiele dosis was geweest zonder veranderingen (behalve gedocumenteerde aanpassingen op basis van gewicht). Proefpersonen moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste orale dosis treprostinil stabiele doses van alle andere PAH-medicatie hebben gekregen; uitzondering voor diuretica en anticoagulantia.
9. De proefpersoon was bereid en in staat intacte tabletten in hun geheel door te slikken zonder te kauwen, te breken of te splijten.
10. De proefpersoon was bereid en in staat om te voldoen aan de dieetvereisten die horen bij het orale doseringsregime van treprostinil.
11. De proefpersoon kreeg gedurende 14 dagen voorafgaand aan het basislijnbezoek stabiele doses andere medische therapie zonder dosisaanpassingen, toevoegingen of stopzettingen. Dosisveranderingen van diuretica waren toegestaan ​​indien binnen de gebruikelijke dosisaanpassingen die voor de proefpersoon waren voorgeschreven. Anticoagulantia hadden binnen 14 dagen na baseline kunnen worden aangepast, maar niet stopgezet of toegevoegd. Tijdelijke stopzetting van anticoagulantia in verband met studiegerelateerde procedures was toegestaan.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, omvatten alle vrouwen die menarche hebben gehad. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, moeten tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na het stoppen met oraal treprostinil echte onthouding van geslachtsgemeenschap hebben beoefend, een spiraaltje hebben gehad of 2 verschillende vormen van zeer effectieve anticonceptie hebben gebruikt. Medisch aanvaardbare vormen van effectieve anticonceptie omvatten goedgekeurde hormonale anticonceptiva (zoals anticonceptiepillen) of barrièremethoden (zoals een condoom of pessarium) die samen met een zaaddodend middel worden gebruikt. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd was een negatieve urine-zwangerschapstest vereist bij baseline voorafgaand aan orale toediening van treprostinil. Mannetjes die aan het onderzoek deelnemen, moeten een condoom hebben gebruikt tijdens geslachtsgemeenschap gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 48 uur na het stoppen met oraal treprostinil.
13. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van metalen implantaten, eerdere plaatsing van neurochirurgische clips of andere mogelijke contra-indicaties voor cMRI werden individueel beoordeeld volgens de standaardwerkprocedures van de locatie voor MRI-prestaties.
14. Naar de mening van de hoofdonderzoeker was de proefpersoon en/of wettelijke voogd in staat om effectief te communiceren met het onderzoekspersoneel en werd hij als betrouwbaar en bereid beschouwd en waarschijnlijk bereid om mee te werken aan de protocolvereisten, inclusief het bijwonen van alle studiebezoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. De proefpersoon had een diagnose van een groot niet-beperkend ventrikelseptumdefect of open ductus arteriosus, het syndroom van Eisenmenger, congenitale hernia diafragmatica of een chronische longziekte, zoals bronchopulmonale dysplasie of interstitiële longziekte.
2. De proefpersoon had momenteel een ziekte-ernst van Panama FC IIIb of IV.
3. De proefpersoon was eerder blootgesteld aan oraal treprostinil.
4. Cohort 1: De proefpersoon had een eerdere intolerantie voor treprostinil of epoprostenol als gevolg van systemische bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de therapie. Dit omvatte geen pijnreacties op de plaats of centraal veneuze kathetergerelateerde bloedstroominfecties.
5. Cohort 1 en 2: De proefpersoon kreeg IV/SC Remodulin of Tyvaso® (als de geïnhaleerde prostacycline) voor een andere ziekte of aandoening anders dan de behandeling van PAH in overeenstemming met de bijsluiters van IV/SC Remodulin of Tyvaso (dwz in aanmerking komende proefpersonen moeten een WHO Groep I PAK-classificatie hebben gehad zoals gedefinieerd in inclusiecriterium #4).
6. Cohort 3: De proefpersoon was eerder blootgesteld aan een prostacycline binnen 30 dagen na screening, met uitzondering van vasoreactiviteitstesten.
7. De proefpersoon was zwanger of gaf borstvoeding.
8. De proefpersoon had een huidige diagnose van ongecontroleerde slaapapneu zoals gedefinieerd door hun arts.
9. De proefpersoon had ernstige nierinsufficiëntie zoals gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min (Schwartz-formule) of de noodzaak van dialyse bij de screening.
10. De proefpersoon had een matige tot ernstige leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door verhoogde leverfunctietesten (aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase) ≥ 3 keer de bovengrens van normaal bij screening, of leverziekte van Child-Pugh klasse B of C.
11. De proefpersoon had klinisch significante bloedarmoede, zoals gedefinieerd door een hemoglobine- en/of hematocrietwaarde <75% van de ondergrens van het normale bereik volgens leeftijd en geslacht.
12. De proefpersoon had het syndroom van Down.
13. De proefpersoon had ongecontroleerde systemische hypertensie zoals blijkt uit een systolische of diastolische bloeddruk hoger dan het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht bij screening of baseline.
14. De proefpersoon en/of wettelijke voogd had een onstabiele psychiatrische aandoening of was mentaal niet in staat om de doelstellingen, aard of gevolgen van het onderzoek te begrijpen, of had een aandoening waarbij de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon.
15. De proefpersoon had een actieve infectie of een andere cardiovasculaire, lever-, nier-, hematologische, gastro-intestinale, immunologische, endocriene, metabolische of centrale zenuwstelselziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon negatief zou kunnen hebben beïnvloed of bemoeide zich met de interpretatie van studiebeoordelingen.
16. Proefpersoon stond actief op de lijst voor transplantatie.
17. De proefpersoon kreeg een onderzoeksgeneesmiddel, had een onderzoeksapparaat op zijn plaats of had binnen 30 dagen voorafgaand aan de baseline deelgenomen aan een onderzoek naar een medicijn of apparaat. Deelname aan een observationeel onderzoek diskwalificeerde een potentiële proefpersoon niet van deelname aan het onderzoek.