Segurança, tolerabilidade e farmacocinética do treprostinil oral em pacientes pediátricos com HAP de 7 a 17 anos

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado do responsável legal e o consentimento do sujeito, se apropriado, para participar do estudo foram dados voluntariamente.
2. O sujeito tinha entre 7 e 17 anos de idade, inclusive, na data em que o consentimento informado foi assinado.
3. Coorte 3: O sujeito pesava no mínimo 22 kg na Triagem.

4. O sujeito tinha um diagnóstico atual de HAP (OMS Grupo I) associado a:

   1. IPAH ou HPAH
   2. HAP persistente por pelo menos 1 ano após correção cirúrgica de shunt cardíaco sistêmico-pulmonar congênito, doença cardíaca congênita ou outras lesões cardíacas congênitas sem defeitos residuais clinicamente significativos e condição estabilizada hemodinamicamente
   3. HAP em indivíduos com defeito do septo atrial restrito não reparado, defeito do septo ventricular ou persistência do canal arterial; o indivíduo tinha uma saturação de oxigênio pós-ductal em repouso (sem oxigênio) superior a 88%.

5. O sujeito tinha um diagnóstico atual de HAP confirmado pelo RHC antes da Visita de Triagem com os seguintes parâmetros:

   1. PAPm de ≥25 mmHg
   2. Índice de resistência vascular pulmonar (PVRi) de >3 Wood Units*m2
   3. Pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (LVEDP) ou pressão capilar pulmonar (PCWP) de ≤15 mmHg.
6. Coorte 1: O sujeito recebeu Remodulin IV/SC por pelo menos 90 dias sem alteração de dose por pelo menos 30 dias antes da linha de base. A dose de Remodulin IV/SC foi entre 25 a 75 ng/kg/min, inclusive, para os primeiros 5 indivíduos da coorte. Após a revisão de segurança, o intervalo de dose foi ampliado para 25 a 125 ng/kg/min, inclusive, para os demais indivíduos. Os indivíduos devem ter recebido doses estáveis ​​de todos os outros medicamentos para HAP por pelo menos 14 dias antes das avaliações iniciais; exceção para diuréticos e anticoagulantes.
7. Coorte 2: O indivíduo deve ter recebido prostaciclina inalatória por pelo menos 90 dias e estar na dose estável atual sem alterações por pelo menos 30 dias antes da linha de base. Os indivíduos devem ter recebido doses estáveis ​​de todos os outros medicamentos para HAP por pelo menos 14 dias antes das avaliações iniciais; exceção para diuréticos e anticoagulantes.
8. Todas as coortes: Todos os indivíduos foram tratados de forma otimizada (conforme determinado pelo investigador) com terapias de HAP de base (por exemplo, inibidor da fosfodiesterase tipo 5 [PDE5-I], antagonista do receptor de endotelina [ERA], guanilato ciclase solúvel [sGC]) por pelo menos 90 dias e estava em uma dose estável sem alterações (exceto ajustes documentados com base no peso) por pelo menos 30 dias antes da primeira dose de treprostinil oral. Os indivíduos devem ter recebido doses estáveis ​​de todos os outros medicamentos para HAP por pelo menos 14 dias antes da primeira dose de treprostinil oral; exceção para diuréticos e anticoagulantes.
9. O sujeito estava disposto e capaz de engolir comprimidos intactos inteiros sem mastigar, quebrar ou partir.
10. O sujeito estava disposto e capaz de cumprir com os requisitos dietéticos associados ao regime de dosagem oral de treprostinil.
11. O sujeito estava em doses estáveis ​​de outra terapia médica por 14 dias antes da visita de linha de base sem ajustes de dose, adições ou interrupções. Mudanças de dose de diuréticos foram permitidas se dentro dos ajustes de dose usuais prescritos para o indivíduo. Os anticoagulantes poderiam ter sido ajustados, mas não descontinuados ou adicionados, dentro de 14 dias da linha de base. Foi permitida a descontinuação temporária de anticoagulantes quando relacionada a procedimentos relacionados ao estudo.
12. Mulheres com potencial para engravidar incluem qualquer mulher que tenha tido menarca. Mulheres com potencial para engravidar devem ter praticado abstinência verdadeira de relações sexuais, ter um dispositivo intrauterino ou usado 2 formas diferentes de contracepção altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a descontinuação do treprostinil oral. Formas clinicamente aceitáveis ​​de contracepção eficaz incluíam contraceptivos hormonais aprovados (como pílulas anticoncepcionais) ou métodos de barreira (como preservativo ou diafragma) usados ​​com um espermicida. Para mulheres com potencial para engravidar, foi necessário um teste de gravidez de urina negativo na linha de base antes da administração oral de treprostinil. Os homens participantes do estudo devem ter usado preservativo durante a relação sexual durante o estudo e por pelo menos 48 horas após a descontinuação do treprostinil oral.
13. Indivíduos com histórico de implantes metálicos, colocação prévia de clipes neurocirúrgicos ou outras possíveis contraindicações para cMRI foram avaliados individualmente de acordo com os procedimentos operacionais padrão do local para realização de ressonância magnética.
14. Na opinião do Pesquisador Principal, o sujeito e/ou responsável legal foi capaz de se comunicar efetivamente com a equipe do estudo e foi considerado confiável, disposto e provavelmente cooperativo com os requisitos do protocolo, inclusive participando de todas as visitas do estudo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito tinha um diagnóstico de grande defeito do septo ventricular não restritivo ou persistência do canal arterial, síndrome de Eisenmenger, hérnia diafragmática congênita ou doença pulmonar crônica, como displasia broncopulmonar ou doença pulmonar intersticial.
2. O sujeito tinha uma gravidade de doença atual de Panama FC IIIb ou IV.
3. O sujeito já havia sido exposto a treprostinil oral.
4. Coorte 1: O sujeito tinha intolerância anterior ao treprostinil ou epoprostenol devido a efeitos adversos sistêmicos que resultaram na descontinuação da terapia. Isso não incluiu reações de dor no local ou infecções da corrente sanguínea relacionadas ao cateter venoso central.
5. Coorte 1 e 2: O sujeito estava recebendo IV/SC Remodulin ou Tyvaso® (como a prostaciclina inalada) para qualquer outra doença ou condição que não seja o tratamento de HAP de acordo com as bulas IV/SC Remodulin ou Tyvaso (ou seja, elegível os indivíduos devem ter uma classificação de PAH do Grupo I da OMS, conforme definido no critério de inclusão nº 4).
6. Coorte 3: O sujeito havia sido previamente exposto a uma prostaciclina dentro de 30 dias da triagem, com exceção do teste de vasorreatividade.
7. O sujeito estava grávida ou amamentando.
8. O sujeito tinha um diagnóstico atual de apneia do sono não controlada, conforme definido por seu médico.
9. O sujeito tinha insuficiência renal grave definida por uma depuração de creatinina estimada <30 mL/min (fórmula de Schwartz) ou a necessidade de diálise na triagem.
10. O indivíduo tinha disfunção hepática moderada a grave, conforme definido por testes de função hepática elevados (aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase) ≥3 vezes o limite superior do normal na triagem, ou doença hepática Child Pugh classe B ou C.
11. O sujeito tinha anemia clinicamente significativa, definida por um nível de hemoglobina e/ou hematócrito <75% do limite inferior dos intervalos normais de acordo com a idade e sexo.
12. O sujeito tinha Síndrome de Down.
13. O sujeito tinha hipertensão sistêmica descontrolada, conforme evidenciado por uma pressão arterial sistólica ou diastólica maior que o percentil 95 para idade, altura e sexo na triagem ou linha de base.
14. O sujeito e/ou responsável legal tinha uma condição psiquiátrica instável ou era mentalmente incapaz de entender os objetivos, natureza ou consequências do estudo, ou tinha qualquer condição em que a opinião do Investigador constituísse um risco inaceitável para a segurança do sujeito.
15. O sujeito tinha uma infecção ativa ou qualquer outra doença ou condição cardiovascular, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, imunológica, endócrina, metabólica ou do sistema nervoso central que, na opinião do investigador, poderia ter afetado adversamente a segurança do sujeito ou interferiu na interpretação das avaliações do estudo.
16. O sujeito foi ativamente listado para transplante.
17. O sujeito estava recebendo um medicamento experimental, tinha um dispositivo experimental instalado ou havia participado de um estudo de medicamento ou dispositivo experimental nos 30 dias anteriores à linha de base. A participação em um estudo observacional não desqualificou um sujeito potencial da participação no estudo.