Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af oral treprostinil hos pædiatriske PAH-patienter i alderen 7 til 17 år

Inklusionskriterier:

1. Juridisk værge informeret samtykke og forsøgspersonens samtykke, hvis det var relevant, til at deltage i undersøgelsen blev givet frivilligt.
2. Forsøgspersonen var mellem 7 og 17 år, inklusive, på datoen for det informerede samtykke blev underskrevet.
3. Kohorte 3: Forsøgspersonen vejede minimum 22 kg ved screening.

4. Forsøgspersonen havde en aktuel diagnose af PAH (WHO Group I) forbundet med:

   1. IPAH eller HPAH
   2. Vedvarende PAH i mindst 1 år efter kirurgisk reparation af en medfødt systemisk-til-pulmonal hjerteshunt, medfødt hjertesygdom eller andre medfødte hjertelæsioner uden klinisk signifikante resterende defekter og tilstand blev stabiliseret hæmodynamisk
   3. PAH hos personer med ikke-repareret begrænset atrial septal defekt, ventrikulær septal defekt eller patent ductus arteriosus; forsøgspersonen havde en hvilende postduktal iltmætning (off oxygen) på mere end 88 %.

5. Forsøgspersonen havde en aktuel diagnose af PAH bekræftet af RHC forud for screeningsbesøget med følgende parametre:

   1. PAPm på ≥25 mmHg
   2. Pulmonal vaskulær modstandsindeks (PVRi) på >3 træenheder*m2
   3. Venstre ventrikel end-diastolisk tryk (LVEDP) eller pulmonært kapillært kiletryk (PCWP) på ≤15 mmHg.
6. Kohorte 1: Forsøgspersonen havde modtaget IV/SC Remodulin i mindst 90 dage uden dosisændring i mindst 30 dage før baseline. IV/SC Remodulin-dosis var mellem 25 og 75 ng/kg/min, inklusive, for de første 5 forsøgspersoner i kohorten. Efter sikkerhedsgennemgang blev dosisområdet udvidet til 25 til 125 ng/kg/min, inklusive, for de resterende forsøgspersoner. Forsøgspersoner skal have modtaget stabile doser af al anden PAH-medicin i mindst 14 dage før baseline-vurderingerne; undtagelse for diuretika og antikoagulantia.
7. Kohorte 2: Forsøgspersonen skal have modtaget inhaleret prostacyclin i mindst 90 dage og have været i den aktuelle stabile dosis uden ændringer i mindst 30 dage før baseline. Forsøgspersoner skal have modtaget stabile doser af al anden PAH-medicin i mindst 14 dage før baseline-vurderingerne; undtagelse for diuretika og antikoagulantia.
8. Alle kohorter: Alle forsøgspersoner blev optimalt behandlet (som bestemt af investigator) med baggrunds-PAH-terapier (f.eks. phosphodiesterase type 5-hæmmer [PDE5-I], endotelinreceptorantagonist [ERA], opløselig guanylatcyclase [sGC]) i mindst 90 dage og havde været på en stabil dosis uden ændringer (undtagen dokumenterede vægtbaserede justeringer) i mindst 30 dage før den første dosis af oral treprostinil. Forsøgspersoner skal have modtaget stabile doser af al anden PAH-medicin i mindst 14 dage før den første dosis af oral treprostinil; undtagelse for diuretika og antikoagulantia.
9. Forsøgspersonen var villig og i stand til at sluge intakte tabletter hele uden at tygge, gå i stykker eller flække.
10. Forsøgspersonen var villig og i stand til at overholde de kostkrav, der er forbundet med den orale treprostinil-dosering.
11. Forsøgspersonen var på stabile doser af anden medicinsk behandling i 14 dage før baselinebesøget uden dosisjusteringer, tilføjelser eller afbrydelser. Dosisændringer af diuretika var tilladt, hvis de var inden for de sædvanlige dosisjusteringer, som var foreskrevet for forsøgspersonen. Antikoagulantia kunne være blevet justeret, men ikke seponeret eller tilføjet, inden for 14 dage efter baseline. Midlertidig seponering af antikoagulantia, når det var relateret til undersøgelsesrelaterede procedurer, var tilladt.
12. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter enhver kvinde, der havde oplevet menarche. Kvinder i den fødedygtige alder skal have praktiseret ægte afholdenhed fra samleje, haft en intrauterin enhed eller brugt 2 forskellige former for højeffektiv prævention i hele undersøgelsens varighed og i mindst 30 dage efter seponering af oral treprostinil. Medicinsk acceptable former for effektiv prævention omfattede godkendte hormonelle præventionsmidler (såsom p-piller) eller barrieremetoder (såsom et kondom eller mellemgulv) brugt sammen med et sæddræbende middel. For kvinder i den fødedygtige alder var en negativ uringraviditetstest påkrævet ved baseline før oral administration af treprostinil. Mænd, der deltager i undersøgelsen, skal have brugt kondom under samleje under undersøgelsens varighed og i mindst 48 timer efter seponering af oral treprostinil.
13. Forsøgspersoner med en historie med metalliske implantater, tidligere neurokirurgisk klipsplacering eller andre potentielle kontraindikationer for cMRI blev individuelt evalueret pr. sted standard operationsprocedurer for MRI-ydelse.
14. Efter hovedefterforskerens opfattelse var forsøgspersonen og/eller værgen i stand til at kommunikere effektivt med undersøgelsens personale og blev anset for pålidelig, villig og sandsynligvis samarbejdsvillig med protokolkrav, herunder deltagelse i alle undersøgelsesbesøg.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen havde en diagnose af stor ubegrænset ventrikulær septumdefekt eller patent ductus arteriosus, Eisenmengers syndrom, medfødt diafragmabrok eller en kronisk lungesygdom, såsom bronkopulmonal dysplasi eller interstitiel lungesygdom.
2. Forsøgspersonen havde en aktuel sygdomssværhedsgrad på Panama FC IIIb eller IV.
3. Forsøgspersonen havde tidligere været udsat for oral treprostinil.
4. Kohorte 1: Forsøgspersonen havde tidligere intolerance over for treprostinil eller epoprostenol på grund af systemiske bivirkninger, der resulterede i seponering af behandlingen. Dette inkluderede ikke smertereaktioner eller centrale venekateter-relaterede blodstrømsinfektioner.
5. Kohorte 1 og 2: Forsøgspersonen fik IV/SC Remodulin eller Tyvaso® (som det inhalerede prostacyclin) for enhver anden sygdom eller tilstand, bortset fra behandlingen af ​​PAH i overensstemmelse med IV/SC Remodulin eller Tyvaso indlægssedlen (dvs. kvalificeret forsøgspersoner skal have haft en WHO Group I PAH-klassificering som defineret i inklusionskriterium #4).
6. Kohorte 3: Forsøgspersonen var tidligere blevet eksponeret for et prostacyclin inden for 30 dage efter screening, med undtagelse af vasoreaktivitetstest.
7. Forsøgspersonen var gravid eller ammende.
8. Forsøgspersonen havde en aktuel diagnose af ukontrolleret søvnapnø som defineret af deres læge.
9. Forsøgspersonen havde alvorlig nyreinsufficiens som defineret ved en estimeret kreatininclearance <30 ml/min (Schwartz Formula) eller kravet om dialyse ved screening.
10. Forsøgspersonen havde moderat til svær leverdysfunktion som defineret ved forhøjede leverfunktionstests (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase) ≥3 gange den øvre grænse for normal ved screening, eller Child Pugh klasse B eller C leversygdom.
11. Forsøgspersonen havde klinisk signifikant anæmi som defineret ved et hæmoglobin- og/eller hæmatokritniveau <75 % af den nedre grænse for normalområder i henhold til alder og køn.
12. Personen havde Downs Syndrom.
13. Forsøgspersonen havde ukontrolleret systemisk hypertension som påvist ved et systolisk eller diastolisk blodtryk større end 95. percentilen for alder, højde og køn ved screening eller baseline.
14. Forsøgspersonen og/eller værgen havde en ustabil psykiatrisk tilstand eller var mentalt ude af stand til at forstå formålet, arten eller konsekvenserne af undersøgelsen, eller havde en tilstand, hvor efterforskerens udtalelse ville udgøre en uacceptabel risiko for forsøgspersonens sikkerhed.
15. Forsøgspersonen havde en aktiv infektion eller en hvilken som helst anden kardiovaskulær, lever-, nyre-, hæmatologisk, gastrointestinal, immunologisk, endokrin, metabolisk eller centralnervesystemsygdom eller tilstand, der efter investigatorens mening kunne have påvirket patientens sikkerhed negativt eller forstyrret fortolkningen af ​​studievurderinger.
16. Forsøgspersonen blev aktivt opført til transplantation.
17. Forsøgspersonen modtog et forsøgslægemiddel, havde en undersøgelsesanordning på plads eller havde deltaget i et forsøgslægemiddel- eller anordningsstudie inden for 30 dage før baseline. Deltagelse i en observationsundersøgelse diskvalificerede ikke en potentiel forsøgsperson fra undersøgelsesdeltagelse.