Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka treprostinilu podawanego doustnie u dzieci z PAH w wieku od 7 do 17 lat

Kryteria przyjęcia:

1. Świadoma zgoda opiekuna prawnego i zgoda podmiotu, jeśli dotyczy, na udział w badaniu zostały wyrażone dobrowolnie.
2. Osoba badana była w wieku od 7 do 17 lat włącznie, w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Kohorta 3: Uczestnik ważył co najmniej 22 kg podczas badania przesiewowego.

4. Pacjent miał aktualne rozpoznanie PAH (Grupa I wg WHO) związane z:

   1. IPAH lub HPAH
   2. Utrzymujące się PAH przez co najmniej 1 rok po chirurgicznej naprawie wrodzonego przecieku systemowo-płucnego, wrodzonej wady serca lub innych wrodzonych wad serca bez klinicznie istotnych defektów resztkowych, a stan został ustabilizowany hemodynamicznie
   3. TNP u osób z nienaprawionym ograniczonym ubytkiem w przegrodzie międzyprzedsionkowej, ubytkiem w przegrodzie międzykomorowej lub przetrwałym przewodem tętniczym; osobnik miał spoczynkowe wysycenie tlenem za przewodem (bez tlenu) większe niż 88%.

5. Pacjent miał aktualne rozpoznanie TNP potwierdzone przez RHC przed Wizytą Skriningową z następującymi parametrami:

   1. PAPm ≥25 mmHg
   2. Wskaźnik naczyniowego oporu płucnego (PVRi) >3 jednostki Wooda*m2
   3. Ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory (LVEDP) lub ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP) ≤15 mmHg.
6. Kohorta 1: Pacjent otrzymywał Remodulin dożylnie/sc. przez co najmniej 90 dni bez zmiany dawki przez co najmniej 30 dni przed punktem wyjściowym. Dawka remoduliny IV/SC wynosiła od 25 do 75 ng/kg/min włącznie dla pierwszych 5 pacjentów w kohorcie. Po ocenie bezpieczeństwa zakres dawek został rozszerzony do 25 do 125 ng/kg/min włącznie dla pozostałych pacjentów. Pacjenci musieli otrzymywać stabilne dawki wszystkich innych leków PAH przez co najmniej 14 dni przed oceną wyjściową; wyjątek dla leków moczopędnych i antykoagulantów.
7. Kohorta 2: Pacjent musiał otrzymywać wziewnie prostacyklinę przez co najmniej 90 dni i przyjmować aktualną stabilną dawkę bez zmian przez co najmniej 30 dni przed linią podstawową. Pacjenci musieli otrzymywać stabilne dawki wszystkich innych leków PAH przez co najmniej 14 dni przed oceną wyjściową; wyjątek dla leków moczopędnych i antykoagulantów.
8. Wszystkie kohorty: Wszyscy pacjenci byli optymalnie leczeni (zgodnie z ustaleniami badacza) podstawowymi terapiami PAH (np. inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 [PDE5-I], antagonistą receptora endoteliny [ERA], rozpuszczalną cyklazą guanylanową [sGC]) przez co najmniej 90 dni i przyjmował stabilną dawkę bez zmian (z wyjątkiem udokumentowanych korekt w zależności od masy ciała) przez co najmniej 30 dni przed podaniem pierwszej doustnej dawki treprostinilu. Pacjenci musieli otrzymywać stabilne dawki wszystkich innych leków PAH przez co najmniej 14 dni przed pierwszą doustną dawką treprostinilu; wyjątek dla leków moczopędnych i antykoagulantów.
9. Pacjent był chętny i zdolny do połykania nienaruszonych tabletek w całości bez żucia, łamania lub dzielenia.
10. Osobnik był chętny i zdolny do spełnienia wymagań dietetycznych związanych z doustnym schematem dawkowania treprostinilu.
11. Pacjent przyjmował stałe dawki innej terapii medycznej przez 14 dni przed wizytą wyjściową bez dostosowania dawki, dodawania lub przerywania leczenia. Dozwolone były zmiany dawek diuretyków, jeśli mieściły się one w zakresie zwykłych korekt dawek przepisanych pacjentowi. Antykoagulanty można było dostosować, ale nie odstawić ani nie dodać w ciągu 14 dni od wartości początkowej. Dozwolone było czasowe odstawienie leków przeciwzakrzepowych, jeśli było to związane z procedurami związanymi z badaniem.
12. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują wszystkie kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki. Kobiety w wieku rozrodczym musiały praktykować rzeczywistą abstynencję od współżycia, mieć wkładkę wewnątrzmaciczną lub stosować 2 różne formy wysoce skutecznej antykoncepcji w czasie trwania badania i przez co najmniej 30 dni po odstawieniu doustnego treprostynilu. Medycznie akceptowalne formy skutecznej antykoncepcji obejmowały zatwierdzone hormonalne środki antykoncepcyjne (takie jak pigułki antykoncepcyjne) lub metody barierowe (takie jak prezerwatywa lub diafragma) stosowane ze środkiem plemnikobójczym. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym wymagany był ujemny wynik testu ciążowego z moczu na początku badania przed doustnym podaniem treprostynilu. Mężczyźni biorący udział w badaniu musieli stosować prezerwatywę podczas stosunku przez cały czas trwania badania i co najmniej 48 godzin po odstawieniu doustnego treprostinilu.
13. Pacjenci z metalowymi implantami w przeszłości, wcześniej wszczepionymi klipsami neurochirurgicznymi lub innymi potencjalnymi przeciwwskazaniami do cMRI byli indywidualnie oceniani pod kątem wykonania MRI zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi ośrodka.
14. W opinii głównego badacza osoba badana i/lub opiekun prawny była w stanie skutecznie komunikować się z personelem badawczym i została uznana za godną zaufania, chętną i prawdopodobnie współpracującą z wymogami protokołu, w tym uczęszczającą na wszystkie wizyty studyjne.

Kryteria wyłączenia:

1. U pacjenta rozpoznano duży nierestrykcyjny ubytek przegrody międzykomorowej lub przetrwały przewód tętniczy, zespół Eisenmengera, wrodzoną przepuklinę przeponową lub przewlekłą chorobę płuc, taką jak dysplazja oskrzelowo-płucna lub śródmiąższowa choroba płuc.
2. Osobnik miał aktualne nasilenie choroby Panama FC IIIb lub IV.
3. Pacjent był wcześniej narażony na doustny treprostinil.
4. Kohorta 1: Pacjent miał wcześniej nietolerancję treprostinilu lub epoprostenolu z powodu ogólnoustrojowych działań niepożądanych, które doprowadziły do ​​przerwania terapii. Nie obejmowało to miejscowych reakcji bólowych ani zakażeń krwi związanych z centralnym cewnikiem żylnym.
5. Kohorta 1 i 2: Pacjent otrzymywał IV/SC Remodulin lub Tyvaso® (jako prostacyklinę wziewną) z powodu jakiejkolwiek innej choroby lub stanu innego niż leczenie TNP zgodnie z ulotkami dołączonymi do IV/SC Remodulin lub Tyvaso (tj. osoby musiały mieć klasyfikację PAH Grupy I WHO zgodnie z kryterium włączenia nr 4).
6. Kohorta 3: Osobnik był wcześniej narażony na działanie prostacykliny w ciągu 30 dni od badania przesiewowego, z wyjątkiem badania wazoreaktywności.
7. Pacjentka była w ciąży lub karmiła piersią.
8. Pacjent miał aktualną diagnozę niekontrolowanego bezdechu sennego zgodnie z definicją lekarza.
9. Pacjent miał ciężką niewydolność nerek, jak zdefiniowano na podstawie szacowanego klirensu kreatyniny <30 ml/min (wzór Schwartza) lub konieczności dializy podczas badania przesiewowego.
10. U pacjenta występowały umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby określone na podstawie podwyższonych wyników testów czynnościowych wątroby (aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa) ≥3 razy powyżej górnej granicy normy w badaniu przesiewowym lub choroba wątroby klasy B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh.
11. Pacjent miał klinicznie istotną anemię, określoną jako poziom hemoglobiny i/lub hematokrytu <75% dolnej granicy normalnych zakresów w zależności od wieku i płci.
12. Podmiot miał zespół Downa.
13. Pacjent miał niekontrolowane nadciśnienie układowe, o czym świadczy skurczowe lub rozkurczowe ciśnienie krwi większe niż 95. percentyl dla wieku, wzrostu i płci podczas badania przesiewowego lub na początku badania.
14. Uczestnik i/lub opiekun prawny miał niestabilny stan psychiczny lub był niezdolny umysłowo do zrozumienia celów, charakteru lub konsekwencji badania lub znajdował się w jakimkolwiek stanie, w którym opinia Badacza stanowiłaby niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika.
15. Uczestnik miał aktywną infekcję lub jakąkolwiek inną chorobę lub stan układu krążenia, wątroby, nerek, hematologicznych, żołądkowo-jelitowych, immunologicznych, endokrynologicznych, metabolicznych lub ośrodkowego układu nerwowego, który w opinii Badacza mógł niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo uczestnika lub ingerować w interpretację ocen badań.
16. Podmiot był aktywnie wpisany do przeszczepu.
17. Uczestnik otrzymywał eksperymentalny lek, miał na miejscu eksperymentalne urządzenie lub brał udział w badaniu eksperymentalnego leku lub urządzenia w ciągu 30 dni przed punktem odniesienia. Udział w badaniu obserwacyjnym nie dyskwalifikował potencjalnego uczestnika z udziału w badaniu.