Безопасность, переносимость и фармакокинетика перорального трепростинила у детей с ЛАГ в возрасте от 7 до 17 лет

Критерии включения:

1. Информированное согласие законного опекуна и согласие субъекта, при необходимости, на участие в исследовании было дано добровольно.
2. Субъекту было от 7 до 17 лет включительно на дату подписания информированного согласия.
3. Когорта 3: Субъект весил минимум 22 кг при скрининге.

4. У субъекта был текущий диагноз ЛАГ (группа I по ВОЗ), связанный с:

   1. ИЛАГ или ГПА
   2. Персистирующая ЛАГ в течение не менее 1 года после хирургической коррекции врожденного системно-легочного шунта, врожденного порока сердца или других врожденных пороков сердца без клинически значимых остаточных дефектов и гемодинамически стабилизированного состояния
   3. ЛАГ у пациентов с неустраненным ограниченным дефектом межпредсердной перегородки, дефектом межжелудочковой перегородки или открытым артериальным протоком; субъект имел постдуктальное насыщение кислородом в покое (без кислорода) более 88%.

5. У субъекта был текущий диагноз ЛАГ, подтвержденный RHC до визита для скрининга со следующими параметрами:

   1. PAPm ≥25 мм рт.ст.
   2. Индекс легочного сосудистого сопротивления (PVRi) >3 единиц Вуд*м2
   3. Конечно-диастолическое давление левого желудочка (КДЛЖ) или давление заклинивания легочных капилляров (ДКЛК) ≤15 мм рт.ст.
6. Группа 1: Субъект получал ремодулин внутривенно/п/к в течение не менее 90 дней без изменения дозы в течение как минимум 30 дней до исходного уровня. Доза ремодулина в/в/п/к составляла от 25 до 75 нг/кг/мин включительно для первых 5 субъектов в когорте. После проверки безопасности диапазон доз был расширен до 25–125 нг/кг/мин включительно для остальных субъектов. Субъекты должны были получать стабильные дозы всех других лекарств от ЛАГ в течение как минимум 14 дней до исходных оценок; исключение диуретиков и антикоагулянтов.
7. Когорта 2: Субъект должен получать ингаляционный простациклин в течение не менее 90 дней и принимать текущую стабильную дозу без изменений в течение как минимум 30 дней до исходного уровня. Субъекты должны были получать стабильные дозы всех других лекарств от ЛАГ в течение как минимум 14 дней до исходных оценок; исключение диуретиков и антикоагулянтов.
8. Все когорты: Все субъекты получали оптимальное (по определению исследователя) лечение фоновой терапией ЛАГ (например, ингибитором фосфодиэстеразы типа 5 [PDE5-I], антагонистом рецептора эндотелина [ERA], растворимой гуанилатциклазой [рГЦ]) в течение не менее 90 дней и получали стабильную дозу без изменений (за исключением зарегистрированных корректировок на основе веса) в течение по крайней мере 30 дней до первой дозы перорального трепростинила. Субъекты должны были получать стабильные дозы всех других лекарств от ЛАГ в течение как минимум 14 дней до первой дозы перорального трепростинила; исключение диуретиков и антикоагулянтов.
9. Субъект был готов и мог проглатывать целые таблетки целиком, не разжевывая, не ломая и не расщепляя их.
10. Субъект был готов и мог соблюдать диетические требования, связанные с режимом дозирования перорального трепростинила.
11. Субъект получал стабильные дозы другой медикаментозной терапии в течение 14 дней до исходного визита без корректировки дозы, добавления или отмены. Допускались изменения доз диуретиков, если они находились в пределах обычных корректировок доз, предписанных субъекту. Антикоагулянты могли быть скорректированы, но не прекращены или добавлены в течение 14 дней после исходного уровня. Разрешалось временное прекращение приема антикоагулянтов в связи с процедурами, связанными с исследованием.
12. К женщинам детородного возраста относятся все женщины, у которых наступила менархе. Женщины детородного возраста должны были практиковать полное воздержание от половых контактов, иметь внутриматочную спираль или использовать 2 различные формы высокоэффективной контрацепции на протяжении всего исследования и в течение не менее 30 дней после прекращения перорального приема трепростинила. К приемлемым с медицинской точки зрения формам эффективной контрацепции относятся утвержденные гормональные контрацептивы (такие как противозачаточные таблетки) или барьерные методы (такие как презерватив или диафрагма), используемые со спермицидами. Для женщин детородного возраста перед пероральным введением трепростинила требовался отрицательный тест мочи на беременность. Мужчины, участвующие в исследовании, должны были использовать презерватив во время полового акта на протяжении всего исследования и не менее 48 часов после прекращения перорального приема трепростинила.
13. Субъекты с металлическими имплантатами в анамнезе, предшествующим размещением нейрохирургических клипс или другими потенциальными противопоказаниями к МРТ оценивались индивидуально для каждого места в соответствии со стандартными операционными процедурами для проведения МРТ.
14. По мнению главного исследователя, субъект и/или законный опекун мог эффективно общаться с персоналом исследования и считался надежным, готовым и, вероятно, готовым сотрудничать с требованиями протокола, включая посещение всех учебных визитов.

Критерий исключения:

1. У субъекта был диагностирован большой нерестриктивный дефект межжелудочковой перегородки или открытый артериальный проток, синдром Эйзенменгера, врожденная диафрагмальная грыжа или хроническое заболевание легких, такое как бронхолегочная дисплазия или интерстициальное заболевание легких.
2. Субъект имел текущую тяжесть заболевания Panama FC IIIb или IV.
3. Субъект ранее подвергался пероральному воздействию трепростинила.
4. Когорта 1: у субъекта ранее была непереносимость трепростинила или эпопростенола из-за системных побочных эффектов, которые привели к прекращению терапии. Это не включало реакции на боль в месте или инфекции кровотока, связанные с центральным венозным катетером.
5. Когорта 1 и 2: Субъект получал ремодулин в/в/п/к или Tyvaso® (в качестве ингаляционного простациклина) по поводу любого другого заболевания или состояния, кроме лечения ЛАГ в соответствии с вкладышами в упаковку ремодулина в/в/п/к или Tyvaso (т.е. субъекты должны иметь классификацию ЛАГ I группы ВОЗ, как определено в критерии включения № 4).
6. Когорта 3: Субъект ранее подвергался воздействию простациклина в течение 30 дней после скрининга, за исключением теста на вазореактивность.
7. Субъект была беременна или кормила грудью.
8. У субъекта был текущий диагноз неконтролируемого апноэ во сне, установленный их врачом.
9. У субъекта была тяжелая почечная недостаточность, определяемая расчетным клиренсом креатинина <30 мл/мин (формула Шварца) или потребностью в диализе при скрининге.
10. У субъекта была умеренная или тяжелая дисфункция печени, определяемая повышенными печеночными тестами (аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза), в ≥3 раза превышающими верхний предел нормы при скрининге, или болезнь печени класса B или C по Чайлд-Пью.
11. У субъекта была клинически значимая анемия, определяемая по уровню гемоглобина и/или гематокрита <75% от нижней границы нормальных диапазонов в зависимости от возраста и пола.
12. У субъекта был синдром Дауна.
13. У субъекта была неконтролируемая системная гипертензия, о чем свидетельствует систолическое или диастолическое артериальное давление выше 95-го процентиля для возраста, роста и пола при скрининге или исходном уровне.
14. Субъект и/или законный опекун имел нестабильное психическое состояние или был психически неспособен понять цели, характер или последствия исследования, или имел какое-либо состояние, при котором мнение исследователя представляло бы неприемлемый риск для безопасности субъекта.
15. У субъекта была активная инфекция или любое другое заболевание или состояние сердечно-сосудистой, печеночной, почечной, гематологической, желудочно-кишечной, иммунологической, эндокринной, метаболической или центральной нервной системы, которое, по мнению исследователя, могло неблагоприятно повлиять на безопасность субъекта. или вмешивались в интерпретацию оценок исследования.
16. Субъект был активно включен в список для трансплантации.
17. Субъект получал исследуемый препарат, имел исследуемое устройство или участвовал в исследовании исследуемого препарата или устройства в течение 30 дней до исходного уровня. Участие в обсервационном исследовании не лишало потенциального субъекта права участвовать в исследовании.