Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de treprostinil oral en pacientes pediátricos con HAP de 7 a 17 años

Criterios de inclusión:

1. El consentimiento informado del tutor legal y el asentimiento del sujeto, si correspondía, para participar en el estudio se otorgaron voluntariamente.
2. El sujeto tenía entre 7 y 17 años de edad, inclusive, a la fecha de la firma del consentimiento informado.
3. Cohorte 3: el sujeto pesaba un mínimo de 22 kg en la selección.

4. El sujeto tenía un diagnóstico actual de HAP (Grupo I de la OMS) asociado con:

   1. HAPI o HPAH
   2. PAH persistente durante al menos 1 año después de la reparación quirúrgica de un cortocircuito cardíaco sistémico a pulmonar congénito, enfermedad cardíaca congénita u otras lesiones cardíacas congénitas sin defectos residuales clínicamente significativos y la condición se estabilizó hemodinámicamente
   3. HAP en sujetos con comunicación interauricular restringida, comunicación interventricular o conducto arterioso persistente no reparados; el sujeto tenía una saturación de oxígeno posductal en reposo (sin oxígeno) superior al 88 %.

5. El sujeto tenía un diagnóstico actual de PAH confirmado por RHC antes de la visita de selección con los siguientes parámetros:

   1. PAPm de ≥25 mmHg
   2. Índice de resistencia vascular pulmonar (PVRi) de >3 Unidades Madera*m2
   3. Presión diastólica final del ventrículo izquierdo (LVEDP) o presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) de ≤15 mmHg.
6. Cohorte 1: El sujeto había recibido Remodulin IV/SC durante al menos 90 días sin cambio de dosis durante al menos 30 días antes del inicio. La dosis de Remodulin IV/SC fue de 25 a 75 ng/kg/min, inclusive, para los primeros 5 sujetos de la cohorte. Luego de la revisión de seguridad, el rango de dosis se amplió a 25 a 125 ng/kg/min, inclusive, para los sujetos restantes. Los sujetos deben haber recibido dosis estables de todos los demás medicamentos para la PAH durante al menos 14 días antes de las evaluaciones iniciales; excepción de diuréticos y anticoagulantes.
7. Cohorte 2: el sujeto debe haber recibido prostaciclina inhalada durante al menos 90 días y haber estado en la dosis estable actual sin cambios durante al menos 30 días antes del inicio. Los sujetos deben haber recibido dosis estables de todos los demás medicamentos para la PAH durante al menos 14 días antes de las evaluaciones iniciales; excepción de diuréticos y anticoagulantes.
8. Todas las cohortes: todos los sujetos recibieron un tratamiento óptimo (según lo determinado por el investigador) con terapias de PAH de base (p. ej., inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 [PDE5-I], antagonista del receptor de la endotelina [ERA], guanilato ciclasa soluble [sGC]) durante al menos 90 días y había estado en una dosis estable sin cambios (excepto ajustes basados ​​en el peso documentados) durante al menos 30 días antes de la primera dosis de treprostinil oral. Los sujetos deben haber recibido dosis estables de todos los demás medicamentos para la PAH durante al menos 14 días antes de la primera dosis de treprostinil oral; excepción de diuréticos y anticoagulantes.
9. El sujeto estaba dispuesto y era capaz de tragar tabletas enteras intactas sin masticar, romper o dividir.
10. El sujeto estaba dispuesto y era capaz de cumplir con los requisitos dietéticos asociados con el régimen de dosificación oral de treprostinil.
11. El sujeto recibió dosis estables de otra terapia médica durante 14 días antes de la visita inicial sin ajustes de dosis, adiciones o interrupciones. Se permitieron cambios de dosis de diuréticos si estaban dentro de los ajustes de dosis habituales prescritos para el sujeto. Los anticoagulantes podrían haberse ajustado, pero no descontinuado ni agregado, dentro de los 14 días posteriores al inicio. Se permitió la interrupción temporal de los anticoagulantes cuando se relacionó con procedimientos relacionados con el estudio.
12. Las mujeres en edad fértil incluyen cualquier mujer que haya experimentado la menarquia. Las mujeres en edad fértil deben haber practicado una verdadera abstinencia de las relaciones sexuales, tener un dispositivo intrauterino o haber usado 2 formas diferentes de anticoncepción altamente efectiva durante la duración del estudio y durante al menos 30 días después de suspender el treprostinil oral. Las formas médicamente aceptables de anticoncepción eficaz incluyeron anticonceptivos hormonales aprobados (como las píldoras anticonceptivas) o métodos de barrera (como un condón o un diafragma) utilizados con un espermicida. Para las mujeres en edad fértil, se requirió una prueba de embarazo en orina negativa al inicio antes de la administración oral de treprostinil. Los hombres que participan en el estudio deben haber usado un condón durante las relaciones sexuales durante la duración del estudio y durante al menos 48 horas después de suspender el treprostinil oral.
13. Los sujetos con antecedentes de implantes metálicos, colocación previa de clips neuroquirúrgicos u otras contraindicaciones potenciales para la resonancia magnética nuclear (cMRI) fueron evaluados individualmente según los procedimientos operativos estándar del sitio para el rendimiento de la resonancia magnética.
14. En opinión del investigador principal, el sujeto y/o tutor legal pudo comunicarse de manera efectiva con el personal del estudio y se consideró confiable, dispuesto y probablemente cooperativo con los requisitos del protocolo, incluida la asistencia a todas las visitas del estudio.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tenía un diagnóstico de comunicación interventricular no restrictiva grande o conducto arterioso permeable, síndrome de Eisenmenger, hernia diafragmática congénita o una enfermedad pulmonar crónica, como displasia broncopulmonar o enfermedad pulmonar intersticial.
2. El sujeto tenía una gravedad actual de la enfermedad de Panamá FC IIIb o IV.
3. El sujeto había estado expuesto previamente a treprostinil oral.
4. Cohorte 1: El sujeto tenía intolerancia previa a treprostinil o epoprostenol debido a efectos adversos sistémicos que resultaron en la interrupción de la terapia. Esto no incluyó reacciones de dolor en el sitio o infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter venoso central.
5. Cohorte 1 y 2: El sujeto estaba recibiendo Remodulin IV/SC o Tyvaso® (como la prostaciclina inhalada) para cualquier otra enfermedad o afección que no sea el tratamiento de la PAH de acuerdo con los prospectos del paquete de Remodulin IV/SC o Tyvaso® (es decir, los sujetos deben haber tenido una clasificación de HAP del Grupo I de la OMS según se define en el criterio de inclusión n.º 4).
6. Cohorte 3: el sujeto había estado expuesto previamente a una prostaciclina dentro de los 30 días previos a la selección, con la excepción de la prueba de vasorreactividad.
7. El sujeto estaba embarazada o lactando.
8. El sujeto tenía un diagnóstico actual de apnea del sueño no controlada según lo definido por su médico.
9. El sujeto tenía insuficiencia renal grave definida por un aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min (fórmula de Schwartz) o la necesidad de diálisis en la selección.
10. El sujeto tenía una disfunción hepática de moderada a grave definida por pruebas de función hepática elevadas (aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa) ≥ 3 veces el límite superior de lo normal en la selección, o enfermedad hepática clase B o C de Child Pugh.
11. El sujeto tenía anemia clínicamente significativa definida por un nivel de hemoglobina y/o hematocrito <75% del límite inferior de los rangos normales según la edad y el sexo.
12. El sujeto tenía Síndrome de Down.
13. El sujeto tenía hipertensión sistémica no controlada, como lo demuestra una presión arterial sistólica o diastólica superior al percentil 95 para la edad, la altura y el sexo en la selección o al inicio.
14. El sujeto y/o el tutor legal tenían una condición psiquiátrica inestable o eran mentalmente incapaces de comprender los objetivos, la naturaleza o las consecuencias del estudio, o tenían alguna condición en la que la opinión del Investigador constituiría un riesgo inaceptable para la seguridad del sujeto.
15. El sujeto tenía una infección activa o cualquier otra enfermedad o condición cardiovascular, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, inmunológica, endocrina, metabólica o del sistema nervioso central que, en opinión del investigador, podría haber afectado negativamente la seguridad del sujeto. o interfirió con la interpretación de las evaluaciones del estudio.
16. El sujeto estaba en lista activa para trasplante.
17. El sujeto estaba recibiendo un fármaco en investigación, tenía colocado un dispositivo en investigación o había participado en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al inicio. La participación en un estudio observacional no descalificó a un posible sujeto de la participación en el estudio.