Tutkimus ETC-1922159:n turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi yksittäisenä aineena ja yhdessä pembrolitsumabin kanssa pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit (osa B):

• 18+ v (USA), 21+ v (Singapore)
• Kyky antaa tietoinen suostumus
• Histologisesti/sytologisesti vahvistetut pitkälle edenneet tai metastaattiset kasvaimet, jotka ovat ei-leikkauskelpoisia kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat tulenkestäviä, eivät siedä tai eivät sovellu saatavilla olevaan hoitoon
• Objektiivinen ja radiologisesti vahvistettu taudin eteneminen seulonnassa
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n avulla
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• Elinajanodote ≥3 kuukautta

• Elinten toiminta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 10^9/l
  • Verihiutaleet ≥100 × 10^9/l (ilman verensiirtoja 21 päivässä)
  • Hemoglobiini ≥9 g/dl
  • PT (protrombiiniaika) ja PTT (osittainen tromboplastiiniaika) w/in ≤1,5 ​​× ULN
  • Kansainvälinen normalisoitu annos (INR) ≤1,5 ​​× ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN
  • Transaminaasit (AST ja/tai alaniiniaminotransferaasi) ≤ 2,5 × ULN (< 5 × ULN maksametastaasien kanssa)
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min
  • Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa

Huomautus: Potilaat, joilla on 1. asteen muutoksia, voidaan ottaa mukaan niin kauan kuin he ovat oireettomia ja voivat saada lisäravintoa tutkimuksen aikana.

• Magnesium ≥ normaalin alaraja (LLN). Huomautus: Potilaat, joilla on 1. asteen muutoksia, voidaan ottaa mukaan niin kauan kuin he ovat oireettomia ja voivat saada lisäravintoa tutkimuksen aikana.

• Normaali virtsaanalyysi

  • Potilaiden T-pistemäärän on oltava suurempi kuin -1, jotta he voivat olla kelvollisia, mutta potilaat, joilla on osteopenia (T-pisteet -1 - -2,5 koko lonkan vasemmassa/oikeassa, vasemmassa reisiluun kaulassa tai lannerangassa [L1-L4] ) ovat oikeutettuja osallistumaan ja saavat kalsium- ja D-vitamiinilisiä tutkimuksen aikana. Potilaat, joilla on osteoporoosi (T-pistemäärä < -2,5), on suljettava pois.
  • Pystyy nielemään tutkimuslääkkeitä tai hänellä on omaishoitaja, joka on vastuussa tutkimuslääkkeen antamisesta
  • Negatiivinen seerumin raskaustesti
  • Annoksen laajentaminen – vain ryhmät 1 ja ryhmä 2a (potilaat, joilla on MSS [mikrosatelliittistabiili]-kolorektaalisyöpä [CRC]): on tulenkestävä, intoleranssi tai ei sovellu hoitoon fluoripyrimidiinillä, oksaliplatiinilla tai irinotekaanilla.
  • Annoksen laajennus - Ryhmän 1 potilaat: MSS-CRC, jossa on vahvistettu vähintään yksi neljästä erilaisesta toistuvasta geenifuusiosta, joihin liittyy RSPO2 tai RSPO3 (Fusions A-D).
  • Annoksen laajennus - Ryhmän 2a potilaat: Heillä on MSS-CRC ja kaikkien neljän erilaisen toistuvan geenifuusion, joissa on mukana RSPO2 tai RSPO3 (Fusions A-D), vahvistettu puuttuminen.
  • Annoksen laajennus - vain ryhmät 2b ja 2c (potilaat, joilla on MSS tai pMMR-munasarjasyöpä ja MSS-endometriumin syöpä): hänellä on pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus, johon on lisätty perinteistä hoitoa, esim. platinapohjainen kemoterapia ei sovellu. Hänellä on MSS/pMMR-kasvaimia, jotka on määritetty IHC:llä (immunohistokemia), PCR:llä (polymeraasiketjureaktio) tai NGS:llä (seuraavan sukupolven sekvensointi).
  • Annoksen laajennussegmentti - vain ryhmät 2d (MSS- tai pMMR-syövät): hänellä on pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus, johon ei sovi hoitavan lääkärin mukaan tavanomainen lisähoito. Potilaat, joilla on MSS- tai pMMR-kiinteitä kasvaimia, joiden molekyylifenotyypit voivat olla herkkiä ylävirran Wnt-reitin estäjille, otetaan mukaan.
  • Annoksen laajentaminen: Annosta edeltävät ja annoksen jälkeiset kasvainbiopsiat ovat pakollisia, ellei kasvaimeen pääse käsiksi tai päätutkija katsoo, että se on vaarallinen toimenpidettä varten.
  • Arkistoitu kasvainkudos saatavilla (≥40 µm paksuus ja ≥20 % kasvainpitoisuus; yksi 5 µm:n leike H&E-värjäystä varten) kaikille potilaille, jotka eivät pysty antamaan uutta kasvainbiopsiaa.

Poissulkemiskriteerit (osa B):

• Miespotilas, jolla on hedelmällisessä iässä oleva(t) seksikumppani(t), jotka eivät halua käyttää ehkäisyä. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on käytettävä kondomia yhdynnän aikana tutkimuksen aikana ja 12 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Kondomia on käytettävä myös miesten, joille on tehty vasektomia.
• Hedelmällisessä iässä oleva nainen, ellei ehkäisyä käytetä tutkimuksen aikana ja 12 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.
• Raskaana oleva tai imettävä (imettävä) nainen.

• Nykyinen tai syövän vastainen hoito 4 viikon sisällä ennen tutkimusta tai ≤1-asteiset sivuvaikutukset eivät hävinneet 4 viikon aikana ennen tutkimusta.

  • Annoksen nostaminen: Immunoterapia > 4 viikkoa (28 päivää) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista on sallittua.
  • Annoksen laajentaminen (ryhmät 1, 2a, 2b ja 2d): on saanut aikaisempaa hoitoa pembrolitsumabilla tai muilla immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjillä.
  • Annoksen laajentaminen (vain ryhmän 2c MSS kohdun limakalvosyöpä): Immunoterapia joko yksinään tai yhdessä lenvatinibin kanssa 4 viikon (28 päivän) sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Saa samanaikaista syöpähoitoa.
• On käyttänyt muita tutkimustuotteita 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• hänellä on näyttöä muista pahanlaatuisista kasvaimista, jotka eivät ole remissiossa, tai hänellä on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 3 vuoden aikana (poikkeukset: hoidettu tyvi- tai ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä)
• Hänellä on keskushermoston etäpesäkkeitä, ellei häntä hoideta leikkauksella, kokoaivojen säteilyllä tai stereotaktisella radiokirurgialla, ja stabiili sairaus ≥8 viikkoa ilman steroidien käyttöä ≥4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Hän on saanut aikaisempaa sädehoitoa 4 viikon sisällä tai rajoitettua kenttäsäteilyä 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkettä, tai hänellä on ratkaisemattomia asteen ≤1 sivuvaikutuksia.
• Hänellä on ollut säteilyä selkärangan/lantion luuhun tai kemosäteilyä lantion elimiin.
• Hänelle on tehty suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta. Tai potilas ei ole täysin toipunut kaikista leikkaukseen liittyvistä komplikaatioista asteeseen ≤1.
• Hänellä on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus, sarkoidoosi, silikoosi, idiopaattinen keuhkofibroosi tai keuhkojen yliherkkyyskeuhkotulehdus.
• On saanut bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin tai oireenmukaiseen hyperkalsemiaan tai denosumabia osteoporoosiin ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Hänellä on osteoporoosi (T-pisteet < -2,5 vasemmalla tai oikealla koko lonkassa, vasemmalla tai oikealla reisiluun kaulassa tai lannerangassa [L1-L4] määritettynä DEXA-skannauksella seulonnassa).
• Hänellä on ollut oireenmukaisia ​​nikamamurtumia tai lonkan, lantion, ranteen tai muun kohdan haurausmurtumia (haurausmurtuma - mikä tahansa murtuma ilman traumaa tai putoamisen seurauksena ≤seisomakorkeudesta).
• Hänellä on kohtalaisia ​​(25–40 %:n lasku nikaman korkeus) tai vakavia (>40 %:n lasku nikaman korkeus) morfometrisiä nikamamurtumia.
• ß-CTX seerumin taso >600 pg/ml aamulla vähintään 10 tunnin paaston jälkeen seulonnassa. Huomautus: Jos potilaat täyttävät poissulkemiskriteerit ß-CTX seerumin tasolle >600 pg/ml aamulla vähintään 10 tunnin paaston jälkeen seulonnassa, potilas voi aloittaa hoidon luuta suojaavalla hoidolla (denosumabi aloitusannoksella 120 mg, annettuna SC) niin kauan kuin potilaan seerumin ß-CTX-taso on ≤1000 pg/ml.
• Tyreotropiinitaso on pienempi kuin normaalin alaraja (LLN).
• Sen 25-hydroksi-D-vitamiinitasot ovat alle 50 mmol/L (20 ng/ml).
• On luumetastaaseja.
• Hänellä on ollut pitkä QT-aika tai pitkittynyt QTc (>460 ms).
• saa tai on saanut tiatsolidiinidioniperoksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin gammaagonistia (esim. Actos® [pioglitatsoni] ja Avandia® [rosiglitatsoni]) w/in 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Hänellä on metabolinen luusairaus, kuten hyperparatyreoosi, Pagetin tauti tai osteomalasia.
• Hänellä on tunnettu kliinisesti merkittävä verenvuotohäiriö tai koagulopatia.
• saa tai on saanut neljän viikon aikana ennen tutkimuslääkettä, hepariinia, varfariinia tai vastaavia antikoagulantteja lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat pienen molekyylipainon hepariinia tai suoravaikutteisia oraalisia antikoagulantteja (DOAC: tekijä Xa tai suorat trombiinin estäjät) hoitoon tai ennaltaehkäisyyn .
• Hänellä on vakavat tai epävakaat sairaudet, kuten sydämen vajaatoiminta, iskeeminen sydänsairaus, hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes mellitus, psykiatrinen tila, jatkuva sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä (aste ≥2, National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio.
• Hänellä on ollut mahalaukun ohitusleikkaus.
• On saanut aikaisempaa hoitoa Wnt-B-kateniinireitin estäjällä.
• Ei halua tai pysty noudattamaan protokollaa.
• Hoitoa ei voida aloittaa luuta suojaavalla hoidolla denosumabilla ja/tai tsoledronihapolla. Hoitoa ei voida aloittaa luuta suojaavalla denosumabi SC-hoidolla potilailla, jotka tarvitsevat tätä hoitoa tutkimuksen alussa.
• Annoksen laajennus: Potilas ei pysty tuottamaan kasvainkudosta (arkistokudoksesta tai tuoreesta biopsiasta tai kasvain-RNA:sta).
• Hän on saanut profylaktisesti hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Hän saa aktiivista hoitoa suun kautta tai suonensisäisesti annettavalla glukokortikoidilla ≥4 viikon ajan päivittäisellä annoksella, joka vastaa ≥10 mg suun kautta otettavaa prednisonia 12 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Hänellä on äskettäin tai meneillään oleva aktiivinen infektiosairaus, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa tai sieni- tai viruslääkitystä 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn), ovat kelvollisia.
• Hänellä on vakava parantumaton haava.
• Hänellä on ollut vaskuliitti.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Korvaushoitoa ei pidetä systeemisenä hoidon muotona.
• Eläviä SARS-CoV-2-viruksia vastaan ​​kehitettyjä rokotteita, joissa hyödynnettiin replikaatiopuutteista apinan adenovirusvektoria (ChAdOx1), tulee välttää.

Muita protokollan määrittämiä sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerejä voidaan soveltaa.