Studie k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti ETC-1922159 jako samostatného činidla a v kombinaci s pembrolizumabem u pokročilých pevných nádorů

Kritéria zahrnutí (část B):

• 18+ let (USA), 21+ let (Singapur)
• Schopnost dát informovaný souhlas
• Histologicky/cytologicky potvrzené pokročilé nebo metastatické nádory, které jsou neoperabilními solidními zhoubnými nádory a které jsou refrakterní, netolerantní nebo nevhodné pro dostupnou léčbu
• Objektivní a radiologicky potvrzená progrese onemocnění při screeningu
• Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

• Funkce orgánu:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,0×10^9/l
  • Krevní destičky ≥100×10^9/l (bez transfuze za 21 dní)
  • Hemoglobin ≥9 g/dl
  • PT (protrombinový čas) a PTT (parciální tromboplastinový čas) w/in ≤1,5× ULN
  • Mezinárodní normalizovaná dávka (INR) ≤1,5× ULN
  • Celkový bilirubin ≤1,5× ULN
  • Transaminázy (AST a/nebo alaninaminotransferáza) ≤2,5× ULN (<5× ULN s jaterními metastázami)
  • Clearance kreatininu ≥60 ml/min
  • Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích

Poznámka: Pacienti se změnami stupně 1 mohou být zařazeni, pokud jsou asymptomatičtí a mohou během studie dostávat suplementaci.

• Hořčík ≥ dolní mez normálu (LLN). Poznámka: Pacienti se změnami stupně 1 mohou být zařazeni, pokud jsou asymptomatičtí a mohou během studie dostávat suplementaci.

• Normální analýza moči

  • Pacienti musí mít T-skóre vyšší než -1, aby byli způsobilí, avšak pacienti s osteopenií (T-skóre -1 až -2,5 v levé/pravé části kyčle, levém krčku stehenní kosti nebo bederní páteři [L1-L4] ) jsou způsobilí k účasti a během studie budou dostávat doplňky vápníku a vitaminu D. Pacienti s osteoporózou (T-skóre < -2,5) musí být vyloučeni.
  • Je schopen polykat studované léčivo nebo má pečovatele odpovědného za podávání studovaného léčiva
  • Negativní těhotenský test v séru
  • Rozšíření dávky – pouze skupina 1 a skupina 2a (pacienti s MSS [mikrosatelitně stabilní] – kolorektální karcinom [CRC]): Je refrakterní, netolerantní nebo není vhodný pro léčbu fluoropyrimidinem, oxaliplatinou nebo irinotekanem.
  • Rozšíření dávky – pacienti skupiny 1: MSS-CRC s potvrzenou přítomností alespoň jedné ze čtyř různých rekurentních genových fúzí zahrnujících RSPO2 nebo RSPO3 (fúze A-D).
  • Rozšíření dávky – pacienti skupiny 2a: Má MSS-CRC s potvrzenou nepřítomností všech čtyř různých rekurentních genových fúzí zahrnujících RSPO2 nebo RSPO3 (fúze A-D).
  • Rozšíření dávky – pouze skupiny 2b a 2c (pacienti s MSS nebo pMMR-ovariálním a MSS-endometriálním karcinomem): Má pokročilé nebo metastazující onemocnění, pro které by další konvenční terapie, např. chemoterapie na bázi platiny není vhodná. Má nádory MSS/pMMR, jak je stanoveno pomocí IHC (imunohistochemie), PCR (polymerázová řetězová reakce) nebo NGS (sekvenování nové generace).
  • Segment expanze dávky – pouze skupiny 2d (rakoviny MSS nebo pMMR): Má pokročilé nebo metastatické onemocnění, pro které není podle ošetřujícího lékaře vhodná další konvenční léčba. Budou přijati pacienti s MSS nebo pMMR solidními nádory s molekulárními fenotypy potenciálně citlivými na upstream inhibitory Wnt dráhy.
  • Rozšíření dávky: Biopsie nádoru před a po dávce jsou povinné, pokud není nádor nepřístupný nebo není hlavním zkoušejícím považován za bezpečný pro výkon.
  • K dispozici archivní nádorová tkáň (≥40 µm tloušťka s ≥20% obsahem nádoru; jeden 5µm řez pro H&E barvení) pro všechny pacienty, kteří nemohou poskytnout čerstvou biopsii nádoru.

Kritéria vyloučení (část B):

• Mužský pacient se sexuálním partnerem (partnery) ve fertilním věku, který není ochoten používat antikoncepci. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí během pohlavního styku během studie a 12 týdnů po ukončení léčby používat kondom. Kondom musí používat i muži po vazektomii.
• Žena ve fertilním věku, pokud se během studie a 12 týdnů po ukončení léčby nepoužívá antikoncepce.
• Těhotná nebo kojící (kojící) žena.

• Současná nebo protinádorová léčba během 4 týdnů před zahájením studie nebo s vedlejšími účinky stupně ≤1, které během 4 týdnů před zahájením studie nevymizely.

  • Eskalace dávky: Imunoterapie > 4 týdny (28 dní) před zahájením studie léku je povolena.
  • Rozšíření dávky (skupiny 1, 2a, 2b a 2d): Podstoupil předchozí léčbu pembrolizumabem nebo jinými inhibitory imunitního kontrolního bodu.
  • Rozšíření dávky (pouze pro karcinom endometria MSS skupiny 2c): Imunoterapie buď samotná, nebo v kombinaci s lenvatinibem během 4 týdnů (28 dní) před zahájením studie.
• Podstupuje jakoukoli souběžnou protirakovinnou léčbu.
• Použil jiné hodnocené produkty během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
• Má známky jiné malignity, která není v remisi, nebo v anamnéze jiné malignity během posledních 3 let (výjimky: léčený bazocelulární nebo kožní spinocelulární karcinom nebo in situ rakovina děložního čípku)
• Má metastázy do centrálního nervového systému, pokud není léčen chirurgicky, ozářením celého mozku nebo stereotaktickou radiochirurgií, a stabilní onemocnění ≥ 8 týdnů bez užívání steroidů po dobu ≥ 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Absolvoval předchozí radiační terapii během 4 týdnů nebo omezené ozařování v terénu během 2 týdnů před studovaným lékem nebo s nevyřešenými vedlejšími účinky stupně ≤1.
• Má anamnézu ozařování páteře/pánevní kosti nebo chemoradiace pánevních orgánů.
• Prodělal velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studie. Nebo se pacient plně nezotavil ze všech komplikací souvisejících s operací na stupeň ≤1.
• Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, sarkoidózu, silikózu, idiopatickou plicní fibrózu nebo plicní hypersenzitivní pneumonitidu.
• Před zahájením studie užíval léčbu bisfosfonáty pro osteoporózu nebo symptomatickou hyperkalcémii nebo denosumab pro osteoporózu.
• Má osteoporózu (T-skóre < -2,5 v levé nebo pravé kyčli, levém nebo pravém krčku stehenní kosti nebo bederní páteři [L1-L4], jak bylo stanoveno skenováním DEXA při screeningu).
• Má v anamnéze symptomatické zlomeniny obratlů nebo zlomeniny z křehkosti kyčle, pánve, zápěstí nebo jiné lokalizace (zlomenina z křehkosti – jakákoli zlomenina bez traumatu nebo v důsledku pádu z ≤ stojné výšky).
• Má středně těžké (25%-40% snížení výšky obratle) nebo těžké (>40% snížení výšky obratle) morfometrické vertebrální zlomeniny.
• Má hladinu ß-CTX v séru >600 pg/ml ráno po nejméně 10 hodinách hladovění při screeningu. Poznámka: Pokud pacienti splňují vylučovací kritéria sérové ​​hladiny ß-CTX > 600 pg/ml ráno po alespoň 10 hodinách hladovění při screeningu, může pacient zahájit léčbu kostní ochrannou léčbou (denosumab s počáteční dávkou 120 mg, podávané sc), pokud má pacient hladinu ß-CTX v séru ≤1000 pg/ml.
• Má hladinu tyreotropinu nižší než dolní mez normálu (LLN).
• Má hladiny 25-hydroxy vitaminu D nižší než 50 mmol/l (20 ng/ml).
• Má kostní metastázy.
• Má v anamnéze dlouhé QT nebo prodloužené QTc (>460 ms).
• dostává nebo dostával agonistu receptoru gama aktivovaného thiazolidindionovým proliferátorem (např. Actos® [pioglitazon] a Avandia® [rosiglitazon]) 4 týdny před zahájením studie.
• Má metabolické onemocnění kostí, jako je hyperparatyreóza, Pagetova choroba nebo osteomalacie.
• Má známou klinicky významnou poruchu krvácení nebo koagulopatii.
• dostává nebo dostával během 4 týdnů před zahájením studie lék, heparin, warfarin nebo podobná antikoagulancia s výjimkou pacientů užívajících nízkomolekulární heparin nebo přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC: faktor Xa nebo přímé inhibitory trombinu) k léčbě nebo profylaxi .
• Má závažné nebo nestabilní zdravotní stavy, jako je srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus, psychiatrický stav, pokračující srdeční arytmie vyžadující léčbu (stupeň ≥2, podle National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivních bakteriálních, virových nebo plísňových infekcí.
• Má v anamnéze operaci bypassu žaludku.
• Podstoupil předchozí léčbu inhibitorem Wnt-B-kateninové dráhy.
• Není ochoten nebo schopen dodržovat protokol.
• Nelze zahájit léčbu kostní ochrannou léčbou denosumabem a/nebo kyselinou zoledronovou. U pacientů vyžadujících tuto léčbu na začátku studie nelze zahájit léčbu kostní ochrannou léčbou denosumabem SC.
• Rozšíření dávky: Pacient není schopen poskytnout nádorovou tkáň (z archivní tkáně nebo čerstvé biopsie nebo nádorové RNA).
• Dostal profylaktické podávání faktorů stimulujících hematopoetické kolonie během 4 týdnů před zahájením studie.
• Dostává aktivní léčbu perorálním nebo IV glukokortikoidem po dobu ≥ 4 týdnů v denní dávce ekvivalentní ≥ 10 mg perorálního prednisonu během 12 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem.
• Má nedávné nebo současné aktivní infekční onemocnění vyžadující systémová antibiotika nebo antifungální nebo antivirovou léčbu během 2 týdnů před zahájením studie. Subjekty, které dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilé.
• Má vážnou nehojící se ránu.
• Má v anamnéze vaskulitidu.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu. Substituční terapie není považována za formu systémové léčby.
• Vyvinutým živým virovým vakcínám proti SARS-CoV-2, které využívají replikačně deficitní opičí adenovirový vektor (ChAdOx1), je třeba se vyhnout.

Mohou platit další kritéria pro zařazení a vyloučení definovaná protokolem.