En undersøgelse til evaluering af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​ETC-1922159 som enkeltstof og i kombination med Pembrolizumab i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier (del B):

• 18+ år (USA), 21+ år (Singapore)
• Evne til at give informeret samtykke
• Histologisk/cytologisk bekræftede fremskredne eller metastatiske tumorer, der er uoperable solide maligniteter, og som er refraktære, intolerante eller ikke egnede til tilgængelig behandling
• Objektiv og radiologisk bekræftet sygdomsprogression ved screening
• Målbar sygdom ved RECIST v1.1
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• Forventet levetid ≥3 måneder

• Organ funktion:

  • Absolut neutrofiltal ≥1,0×10^9/L
  • Blodplader ≥100×10^9/L (uden transfusioner m/i 21 dage)
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL
  • PT (protrombintid) og PTT (partiel tromboplastintid) w/in ≤1,5× ULN
  • International normaliseret ration (INR) ≤1,5× ULN
  • Total bilirubin ≤1,5× ULN
  • Transaminaser (AST og/eller alaninaminotransferase) ≤2,5× ULN (<5× ULN med levermetastaser)
  • Kreatininclearance ≥60 ml/min
  • Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser

Bemærk: Patienter med grad 1 ændringer kan inkluderes, så længe de er asymptomatiske og kan modtage tilskud under undersøgelsen.

• Magnesium ≥ nedre normalgrænse (LLN). Bemærk: Patienter med grad 1 ændringer kan inkluderes, så længe de er asymptomatiske og kan modtage tilskud under undersøgelsen.

• Normal urinanalyse

  • Patienter skal have en T-score større end -1 for at være berettiget, dog skal patienter med osteopeni (T-score på -1 til -2,5 ved L/R total hofte, L/R lårbenshals eller lændehvirvel) [L1-L4] ) er berettiget til at deltage og vil modtage calcium- og D-vitamintilskud under undersøgelsen. Patienter med osteoporose (T-score < -2,5) skal udelukkes.
  • Er i stand til at sluge undersøgelsesmedicin eller har en omsorgsperson, der er ansvarlig for at administrere undersøgelseslægemidlet
  • Negativ serum graviditetstest
  • Dosisudvidelse - Kun gruppe 1 og gruppe 2a (patienter med MSS [mikrosatellitstabil]-kolorektal cancer [CRC]): Er refraktær, intolerant eller ikke egnet til behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin eller irinotecan.
  • Dosisudvidelse - Gruppe 1-patienter: MSS-CRC med bekræftet tilstedeværelse af mindst én af de fire forskellige tilbagevendende genfusioner, der involverer RSPO2 eller RSPO3 (Fusions A-D).
  • Dosisudvidelse - Gruppe 2a patienter: Har MSS-CRC med bekræftet fravær af alle fire forskellige tilbagevendende genfusioner, der involverer RSPO2 eller RSPO3 (Fusions A-D).
  • Dosisudvidelse - Kun gruppe 2b og 2c (patienter med MSS eller pMMR-ovarie- og MSS-endometriecancer): Har fremskreden eller metastatisk sygdom, for hvilken yderligere konventionel behandling, f.eks. platinbaseret kemoterapi, er ikke egnet. Har MSS/pMMR-tumorer som bestemt af IHC (immunohistokemi), PCR (polymerasekædereaktion) eller NGS (næste generations sekventering).
  • Dosisudvidelsessegment - Kun Grupper 2d (MSS eller pMMR cancer): Har fremskreden eller metastatisk sygdom, hvor yderligere konventionel behandling ikke er egnet ifølge den behandlende læge. Patienter med MSS eller pMMR solide tumorer med molekylære fænotyper potentielt følsomme over for upstream Wnt pathway inhibitorer vil blive rekrutteret.
  • Dosisudvidelse: Pre-dosis og post-dosis tumorbiopsier er obligatoriske, medmindre tumoren er utilgængelig eller anses for usikker til proceduren af ​​hovedforsker.
  • Arkiveret tumorvæv tilgængeligt (≥40 µm tykkelse med ≥20 % tumorindhold; et 5-µm snit til H&E-farvning) for alle patienter, der ikke kan give en frisk tumorbiopsi.

Eksklusionskriterier (del B):

• Mandlig patient med seksuelle partner(e) i den fødedygtige alder, der ikke er villig til at bruge prævention. Seksuelt aktive mandlige patienter skal bruge kondom under samleje under undersøgelsen og i 12 uger efter endt behandling. Kondom skal også bruges af vasektomerede mænd.
• Kvinde i den fødedygtige alder, medmindre prævention anvendes under undersøgelsen og i 12 uger efter endt behandling.
• Gravid eller ammende (ammende) kvinde.

• Nuværende eller anti-cancer terapi inden for 4 uger før studiet eller med grad ≤1 bivirkninger ikke løst inden for 4 uger før studiet.

  • Dosiseskalering: Immunterapi > 4 uger (28 dage) før start af studielægemidlet er tilladt.
  • Dosisudvidelse (Gruppe 1, 2a, 2b og 2d): Har modtaget tidligere behandling med pembrolizumab eller andre immuncheckpoint-hæmmere.
  • Dosisudvidelse (kun gruppe 2c MSS endometriecancer): Immunterapi enten alene eller i kombination med lenvatinib inden for 4 uger (28 dage) før påbegyndelse af studielægemidlet.
• Får samtidig anti-kræftbehandling.
• Har brugt andre forsøgsprodukter inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis af forsøgslægemidlet.
• Har tegn på anden malignitet, der ikke er i remission eller i anamnese med anden malignitet inden for de sidste 3 år (undtagelser: behandlet basal- eller hudpladecellecarcinom eller in situ cancer i livmoderhalsen)
• Har metastaser i centralnervesystemet, medmindre det behandles med kirurgi, helhjernebestråling eller stereotaktisk radiokirurgi og stabil sygdom ≥8 uger uden brug af steroid i ≥4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 4 uger, eller begrænset feltstråling inden for 2 uger, før undersøgelseslægemidlet eller med uafklarede Grad ≤1 bivirkninger.
• Har tidligere haft stråling til rygsøjlen/bækkenbenet eller kemoradiation til bækkenorganerne.
• Har haft et større kirurgisk indgreb inden for 4 uger efter påbegyndelse af studiemedicin. Eller patienten er ikke kommet sig helt fra alle operationsrelaterede komplikationer til grad ≤1.
• Har en historie med interstitiel lungesygdom, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose eller pulmonal overfølsomhedspneumonitis.
• Har modtaget bisphosphonatbehandling for osteoporose eller symptomatisk hypercalcæmi eller denosumab mod osteoporose før påbegyndelse af studiemedicin.
• Har osteoporose (T-score på < -2,5 ved venstre eller højre total hofte, venstre eller højre lårbenshals eller lændehvirvelsøjlen [L1-L4] som bestemt ved DEXA-scanning ved screening).
• Har en historie med symptomatiske hvirvelfragilitetsfrakturer eller skrøbelighedsbrud i hofte, bækken, håndled eller andet sted (skrøbelighedsfraktur - enhver fraktur uden traumer eller som følge af et fald fra ≤stående højde).
• Har moderate (25 %-40 % faldende vertebral højde) eller svære (>40 % mindskede vertebrale højder) morfometriske vertebrale frakturer.
• Har ß-CTX serumniveau >600 pg/mL om morgenen efter mindst 10 timers faste ved screening. Bemærk: Hvis patienter opfylder eksklusionskriterierne for ß-CTX serumniveau >600 pg/ml om morgenen efter mindst 10 timers faste ved screening, kan patienten begynde deres behandling med den knoglebeskyttende behandling (denosumab med en startdosis på 120 mg, administreret SC), så længe patienten har et ß-CTX serumniveau ≤1000 pg/ml.
• Har et thyrotropinniveau mindre end den nedre normalgrænse (LLN).
• Har 25-hydroxy D-vitaminniveauer på mindre end 50 mmol/L (20 ng/ml).
• Har knoglemetastaser.
• Har en historie med lang QT eller forlænget QTc (>460 ms).
• Modtager eller har fået thiazolidindion peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma-agonist (f. Actos® [pioglitazon] og Avandia® [rosiglitazon]) i løbet af 4 uger før start af studielægemidlet.
• Har metabolisk knoglesygdom såsom hyperparathyroidisme, Pagets sygdom eller osteomalaci.
• Har en kendt klinisk signifikant blødningsforstyrrelse eller koagulopati.
• Får eller har modtaget inden for 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, heparin, warfarin eller lignende antikoagulantia med undtagelse af patienter på lavmolekylært heparin eller direktevirkende orale antikoagulantia (DOAC'er: faktor Xa eller direkte trombinhæmmere) til behandling eller profylakse .
• Har svære eller ustabile medicinske tilstande såsom hjertesvigt, iskæmisk hjertesygdom, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, psykiatrisk tilstand, vedvarende hjertearytmi, der kræver medicin (grad ≥2, af National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller aktive bakterielle, virale eller svampeinfektioner.
• Har en historie med gastrisk bypass-operation.
• Har tidligere modtaget behandling med en hæmmer af Wnt-B-catenin-vejen.
• Er uvillig eller ude af stand til at overholde protokollen.
• Kan ikke starte behandling med den knoglebeskyttende behandling med denosumab og/eller zoledronsyre. Kan ikke starte behandling med den knoglebeskyttende behandling med denosumab SC hos patienter, der har behov for denne behandling ved starten af ​​undersøgelsen.
• Dosisudvidelse: Patienten er ikke i stand til at tilvejebringe tumorvæv (fra arkivvæv eller en frisk biopsi eller tumor-RNA).
• Har modtaget profylaktisk administration af hæmatopoietiske kolonistimulerende faktorer inden for 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet.
• Modtager aktiv behandling med et oralt eller IV glukokortikoid i ≥4 uger i en daglig dosis svarende til ≥10 mg oral prednison inden for de 12 uger før start af studielægemidlet.
• Har nylig eller aktuel aktiv infektionssygdom, der kræver systemisk antibiotika eller svampedræbende eller antiviral behandling inden for 2 uger før starten af ​​studielægemidlet. Personer, der får profylaktisk antibiotika (fx til forebyggelse af urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom), er kvalificerede.
• Har et alvorligt ikke-helende sår.
• Har en historie med vaskulitis.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de seneste 2 år. Erstatningsterapi betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Anti-SARS-CoV-2 levende virusvacciner udviklet, der brugte en replikationsdeficient abe adenoviral vektor (ChAdOx1), bør undgås.

Andre protokoldefinerede inklusions- og eksklusionskriterier kan være gældende.