Исследование по оценке безопасности и переносимости ETC-1922159 в качестве монотерапии и в комбинации с пембролизумабом при запущенных солидных опухолях

Критерии включения (Часть B):

• 18+ лет (США), 21+ лет (Сингапур)
• Возможность дать информированное согласие
• Гистологически/цитологически подтвержденные распространенные или метастатические опухоли, которые являются нерезектабельными солидными злокачественными новообразованиями, рефрактерными, непереносимыми или не поддающимися доступному лечению.
• Объективное и рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания при скрининге
• Измеряемое заболевание по RECIST v1.1
• ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев

• Функция органа:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×10^9/л
  • Тромбоциты ≥100×10^9/л (без трансфузий через 21 день)
  • Гемоглобин ≥9 г/дл
  • ПВ (протромбиновое время) и ЧТВ (частичное тромбопластиновое время) в/в ≤1,5×ВГН
  • Международный нормализованный рацион (МНО) ≤1,5× ВГН
  • Общий билирубин ≤1,5× ВГН
  • Трансаминазы (АСТ и/или аланинаминотрансфераза) ≤2,5×ВГН (<5×ВГН с метастазами в печень)
  • Клиренс креатинина ≥60 мл/мин
  • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы

Примечание. Пациенты с изменениями 1 степени могут быть включены, если они бессимптомны и могут получать добавки во время исследования.

• Магний ≥ нижней границы нормы (LLN). Примечание. Пациенты с изменениями 1 степени могут быть включены, если они бессимптомны и могут получать добавки во время исследования.

• Нормальный анализ мочи

  • Пациенты должны иметь Т-балл выше -1, чтобы иметь право на участие, однако пациенты с остеопенией (Т-балл от -1 до -2,5 в левом/правом бедре, левой/правой шейке бедра или поясничном отделе позвоночника [L1-L4] ) имеют право на участие и будут получать добавки с кальцием и витамином D во время исследования. Пациенты с остеопорозом (Т-критерий <-2,5) должны быть исключены.
  • Способен проглотить исследуемое лекарство или имеет лицо, осуществляющее уход, ответственное за введение исследуемого лекарственного средства
  • Отрицательный сывороточный тест на беременность
  • Расширение дозы — только группа 1 и группа 2а (пациенты с MSS [микросателлитно-стабильным] колоректальным раком [CRC]): является рефрактерным, непереносимым или не подходит для лечения фторпиримидином, оксалиплатином или иринотеканом.
  • Расширение дозы — пациенты группы 1: MSS-CRC с подтвержденным наличием по крайней мере одного из четырех различных повторяющихся слияний генов, включающих RSPO2 или RSPO3 (слияния A-D).
  • Расширение дозы — пациенты группы 2а: имеет MSS-CRC с подтвержденным отсутствием всех четырех различных повторяющихся слияний генов, включающих RSPO2 или RSPO3 (слияния A-D).
  • Расширение дозы - Только группы 2b и 2c (пациенты с MSS или pMMR-раком яичников и MSS-эндометрия): имеет прогрессирующее или метастатическое заболевание, для которого требуется дальнейшее стандартное лечение, например, химиотерапия на основе платины не подходит. Имеет опухоли MSS/pMMR, как определено с помощью ИГХ (иммуногистохимия), ПЦР (полимеразная цепная реакция) или NGS (секвенирование следующего поколения).
  • Сегмент увеличения дозы - только группы 2d (рак MSS или pMMR): имеет прогрессирующее или метастатическое заболевание, для которого, по мнению лечащего врача, дальнейшая традиционная терапия не подходит. Будут набирать пациентов с солидными опухолями MSS или pMMR с молекулярными фенотипами, потенциально чувствительными к ингибиторам вышестоящего пути Wnt.
  • Увеличение дозы. Биопсия опухоли до и после введения дозы обязательна, за исключением случаев, когда опухоль недоступна или считается небезопасной для проведения процедуры главным исследователем.
  • Доступен архив опухолевой ткани (толщина ≥40 мкм с содержанием опухоли ≥20%; один срез толщиной 5 мкм для окрашивания H&E) для всех пациентов, которые не могут предоставить свежую биопсию опухоли.

Критерии исключения (Часть B):

• Пациент мужского пола с половым партнером (партнерами) детородного возраста, не желающим использовать противозачаточные средства. Сексуально активные пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время полового акта во время исследования и в течение 12 недель после окончания лечения. Презервативом также должны пользоваться мужчины, перенесшие вазэктомию.
• Женщина детородного возраста, если во время исследования и в течение 12 недель после окончания лечения не использовались противозачаточные средства.
• Беременная или кормящая (кормящая) самка.

• Текущая или противораковая терапия в течение 4 недель до исследования или побочные эффекты ≤1 степени, не купированные в течение 4 недель до исследования.

  • Повышение дозы: разрешена иммунотерапия > 4 недель (28 дней) до начала приема исследуемого препарата.
  • Расширение дозы (группы 1, 2a, 2b и 2d): пациент ранее получал лечение пембролизумабом или другими ингибиторами контрольных точек иммунитета.
  • Увеличение дозы (только для рака эндометрия группы 2c MSS): иммунотерапия либо отдельно, либо в комбинации с ленватинибом в течение 4 недель (28 дней) до начала приема исследуемого препарата.
• Получает любую сопутствующую противораковую терапию.
• Принимал другие исследуемые продукты в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеются признаки другого злокачественного новообразования, не находящегося в стадии ремиссии, или другое злокачественное новообразование в анамнезе в течение последних 3 лет (исключения: пролеченный базальноклеточный или кожный плоскоклеточный рак или рак шейки матки in situ)
• Имеются метастазы в центральную нервную систему, если не проводится хирургическое вмешательство, облучение всего головного мозга или стереотаксическая радиохирургия, и стабильное заболевание в течение ≥8 недель без применения стероидов в течение ≥4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Получал предшествующую лучевую терапию в течение 4 недель или ограниченное полевое облучение в течение 2 недель до приема исследуемого препарата или с нерешенными побочными эффектами ≤1 степени.
• В анамнезе облучение позвоночника/тазовой кости или химиолучевое облучение органов таза.
• Было проведено серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата. Или пациент не полностью оправился от всех осложнений, связанных с операцией, до степени ≤1.
• Имеет в анамнезе интерстициальное заболевание легких, саркоидоз, силикоз, идиопатический легочный фиброз или гиперчувствительный пневмонит легких.
• Получал терапию бисфосфонатами по поводу остеопороза или симптоматической гиперкальциемии или деносумаб по поводу остеопороза до начала приема исследуемого препарата.
• Имеет остеопороз (Т-балл <-2,5 для левого или правого тазобедренного сустава, шейки левой или правой бедренной кости или поясничного отдела позвоночника [L1-L4] по данным DEXA-сканирования при скрининге).
• Имеет в анамнезе симптоматические переломы позвонков или хрупкие переломы бедра, таза, запястья или другой локализации (хрупкие переломы - любой перелом без травмы или в результате падения с высоты ≤ стоя).
• Имеет умеренные (снижение высоты позвонков на 25-40%) или тяжелые (снижение высоты позвонков >40%) морфометрические переломы позвонков.
• Имеет уровень ß-CTX в сыворотке > 600 пг/мл утром после не менее 10 часов голодания при скрининге. Примечание. Если пациенты соответствуют критериям исключения уровня ß-CTX в сыворотке >600 пг/мл утром после не менее 10 часов голодания при скрининге, пациент может начать лечение с лечения костной ткани (деносумаб в начальной дозе 120 мг). мг, подкожно) до тех пор, пока у пациента уровень ß-CTX в сыворотке ≤1000 пг/мл.
• Имеет уровень тиреотропина ниже нижней границы нормы (LLN).
• Имеет уровень 25-гидроксивитамина D менее 50 ммоль/л (20 нг/мл).
• Имеет костные метастазы.
• Имеет в анамнезе удлиненный интервал QT или удлиненный интервал QTc (> 460 мс).
• Получает или получал тиазолидиндионовый агонист гамма-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (например, Actos® [пиоглитазон] и Avandia® [розиглитазон]) в/в за 4 недели до начала приема исследуемого препарата.
• Имеет метаболическое заболевание костей, такое как гиперпаратиреоз, болезнь Педжета или остеомаляция.
• Имеет известное клинически значимое нарушение свертываемости крови или коагулопатию.
• Получает или получал в течение 4 недель до начала исследования лекарственный препарат, гепарин, варфарин или аналогичные антикоагулянты, за исключением пациентов, принимающих низкомолекулярный гепарин или пероральные антикоагулянты прямого действия (ПОАК: фактор Ха или прямые ингибиторы тромбина) для лечения или профилактики .
• Имеет тяжелые или нестабильные медицинские состояния, такие как сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет, психическое заболевание, постоянная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (степень ≥2, Национальный институт рака [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активных бактериальных, вирусных или грибковых инфекций.
• В анамнезе операции по шунтированию желудка.
• Ранее получал лечение ингибитором пути Wnt-B-катенина.
• Не желает или не может соблюдать протокол.
• Невозможно начать лечение костной защитой деносумабом и/или золедроновой кислотой. Невозможно начать лечение костной защитой деносумабом подкожно у пациентов, нуждающихся в этом лечении в начале исследования.
• Увеличение дозы: пациент не может предоставить опухолевые ткани (из архивной ткани или свежей биопсии или опухолевой РНК).
• Получал профилактическое введение гемопоэтических колониестимулирующих факторов в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Получает активное лечение пероральными или внутривенными глюкокортикоидами в течение ≥4 недель в суточной дозе, эквивалентной ≥10 мг перорального преднизолона, в течение 12 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Имеет недавнее или текущее активное инфекционное заболевание, требующее системных антибиотиков или противогрибкового или противовирусного лечения в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата. Субъекты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
• Имеет серьезную незаживающую рану.
• В анамнезе васкулит.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет. Заместительная терапия не считается формой системного лечения.
• Следует избегать вакцин против живого вируса SARS-CoV-2, разработанных с использованием обезьяньего аденовирусного вектора с дефицитом репликации (ChAdOx1).

Могут применяться другие определенные протоколом критерии включения и исключения.