Un estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de ETC-1922159 como agente único y en combinación con pembrolizumab en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión (Parte B):

• 18+ años (EE. UU.), 21+ años (Singapur)
• Capacidad para dar consentimiento informado
• Tumores avanzados o metastásicos confirmados histológicamente o citológicamente, que son neoplasias malignas sólidas irresecables y que son refractarios, intolerantes o no adecuados al tratamiento disponible
• Progresión objetiva y radiológicamente confirmada de la enfermedad en el cribado
• Enfermedad medible por RECIST v1.1
• ECOG (Grupo de Oncología Cooperativa del Este) 0-2
• Esperanza de vida ≥3 meses

• Función del órgano:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0×10^9/L
  • Plaquetas ≥100×10^9/L (sin transfusiones en 21 días)
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
  • PT (tiempo de protrombina) y PTT (tiempo de tromboplastina parcial) con ≤1,5 ​​× LSN
  • Ración normalizada internacional (INR) ≤1.5× ULN
  • Bilirrubina total ≤1,5× LSN
  • Transaminasas (AST y/o alanina aminotransferasa) ≤2,5× ULN (<5× ULN con metástasis hepáticas)
  • Depuración de creatinina ≥60 ml/min
  • Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales

Nota: Se pueden incluir pacientes con cambios de grado 1 siempre que estén asintomáticos y puedan recibir suplementos durante el estudio.

• Magnesio ≥ límite inferior de la normalidad (LLN). Nota: Se pueden incluir pacientes con cambios de grado 1 siempre que estén asintomáticos y puedan recibir suplementos durante el estudio.

• análisis de orina normal

  • Los pacientes deben tener una puntuación T superior a -1 para ser elegibles; sin embargo, los pacientes con osteopenia (puntuación T de -1 a -2,5 en L/R cadera total, L/R cuello femoral o columna lumbar [L1-L4] ) son elegibles para participar y recibirán suplementos de calcio y vitamina D durante el estudio. Deben excluirse los pacientes con osteoporosis (T-score < -2,5).
  • Capaz de tragar el medicamento del estudio o tiene un cuidador responsable de administrar el medicamento del estudio
  • Prueba de embarazo en suero negativa
  • Expansión de dosis - Grupo 1 y Grupo 2a solamente (pacientes con MSS [microsatélite estable]-cáncer colorrectal [CRC]): es refractario, intolerante o no es adecuado para el tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecán.
  • Expansión de dosis: pacientes del grupo 1: MSS-CRC con presencia confirmada de al menos una de las cuatro fusiones de genes recurrentes diferentes que involucran RSPO2 o RSPO3 (fusiones A-D).
  • Expansión de dosis - Pacientes del grupo 2a: tiene MSS-CRC con ausencia confirmada de las cuatro fusiones de genes recurrentes diferentes que involucran RSPO2 o RSPO3 (fusiones A-D).
  • Expansión de dosis - Grupos 2b y 2c solamente (pacientes con MSS o pMMR-cáncer de ovario y MSS-endometrio): tiene enfermedad avanzada o metastásica para la cual se requiere terapia convencional adicional, p. la quimioterapia basada en platino, no es adecuada. Tiene tumores MSS/pMMR determinados por IHC (inmunohistoquímica), PCR (reacción en cadena de la polimerasa) o NGS (secuenciación de próxima generación).
  • Segmento de expansión de dosis - Grupos 2d solamente (cánceres MSS o pMMR): tiene enfermedad avanzada o metastásica para la cual la terapia convencional adicional no es adecuada según el médico tratante. Se reclutarán pacientes con tumores sólidos MSS o pMMR con fenotipos moleculares potencialmente sensibles a los inhibidores de la vía Wnt aguas arriba.
  • Expansión de la dosis: Las biopsias del tumor antes y después de la dosis son obligatorias a menos que el tumor sea inaccesible o el investigador principal lo considere inseguro para el procedimiento.
  • Tejido tumoral de archivo disponible (≥40 µm de grosor con ≥20 % de contenido tumoral; una sección de 5 µm para tinción H&E) para todos los pacientes que no pueden proporcionar una biopsia de tumor fresco.

Criterios de exclusión (Parte B):

• Paciente masculino con pareja(s) sexual(es) en edad fértil que no desea usar métodos anticonceptivos. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales durante el estudio y durante las 12 semanas posteriores al final del tratamiento. Los hombres vasectomizados también deben usar condón.
• Mujer en edad fértil, a menos que se use un método anticonceptivo durante el estudio y durante las 12 semanas posteriores al final del tratamiento.
• Mujer embarazada o lactante (lactante).

• Terapia actual o contra el cáncer dentro de las 4 semanas previas al estudio o con efectos secundarios de Grado ≤1 no resueltos dentro de las 4 semanas previas al estudio.

  • Aumento de dosis: se permite la inmunoterapia > 4 semanas (28 días) antes de comenzar con el fármaco del estudio.
  • Expansión de dosis (Grupos 1, 2a, 2b y 2d): ha recibido tratamiento previo con pembrolizumab u otros inhibidores del punto de control inmunitario.
  • Expansión de dosis (solo cáncer de endometrio del grupo 2c MSS): inmunoterapia sola o en combinación con lenvatinib dentro de las 4 semanas (28 días) antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Está recibiendo cualquier tratamiento anticancerígeno concomitante.
• Ha usado otros productos en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene evidencia de otra malignidad que no está en remisión o antecedentes de otra malignidad en los últimos 3 años (excepciones: carcinoma de células escamosas de piel o basal tratado o cáncer de cuello uterino in situ)
• Tiene metástasis en el sistema nervioso central, a menos que se trate con cirugía, radiación de todo el cerebro o radiocirugía estereotáctica, y enfermedad estable ≥8 semanas sin uso de esteroides durante ≥4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 4 semanas, o radiación de campo limitado dentro de las 2 semanas, antes del fármaco del estudio, o con efectos secundarios de Grado ≤1 no resueltos.
• Tiene antecedentes de radiación a la columna/hueso de la pelvis o quimiorradiación a los órganos pélvicos.
• Se ha sometido a un procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio. O el paciente no se ha recuperado por completo de todas las complicaciones relacionadas con la cirugía hasta el Grado ≤1.
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática o neumonitis por hipersensibilidad pulmonar.
• Ha recibido terapia con bisfosfonatos para la osteoporosis o hipercalcemia sintomática, o denosumab para la osteoporosis antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Tiene osteoporosis (puntuación T de <-2,5 en la cadera total izquierda o derecha, el cuello femoral izquierdo o derecho o la columna lumbar [L1-L4] según lo determinado por la exploración DEXA en la selección).
• Tiene antecedentes de fracturas vertebrales por fragilidad sintomáticas o fractura por fragilidad de cadera, pelvis, muñeca u otra ubicación (fractura por fragilidad: cualquier fractura sin trauma o como resultado de una caída desde ≤ altura de pie).
• Tiene fracturas vertebrales morfométricas moderadas (25%-40% de disminución de la altura vertebral) o severas (>40% de disminución de la altura vertebral).
• Tiene un nivel sérico de ß-CTX >600 pg/ml por la mañana después de al menos 10 horas de ayuno en la selección. Nota: Si los pacientes cumplen los criterios de exclusión de nivel sérico de ß-CTX >600 pg/mL por la mañana después de al menos 10 horas de ayuno en la selección, el paciente puede comenzar su tratamiento con el tratamiento de protección ósea (denosumab con una dosis inicial de 120 mg, administrado SC) siempre que el paciente tenga un nivel sérico de ß-CTX ≤1000 pg/mL.
• Tiene un nivel de tirotropina inferior al límite inferior normal (LLN).
• Tiene niveles de 25-hidroxi vitamina D inferiores a 50 mmol/L (20 ng/mL).
• Tiene metástasis óseas.
• Tiene antecedentes de QT largo o QTc prolongado (>460 ms).
• Está recibiendo o ha recibido un agonista gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisomas de tiazolidinediona (p. Actos® [pioglitazona] y Avandia® [rosiglitazona]) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Tiene una enfermedad ósea metabólica como hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget u osteomalacia.
• Tiene un trastorno hemorrágico clínicamente significativo conocido o coagulopatía.
• Está recibiendo o ha recibido dentro de las 4 semanas previas al inicio del fármaco del estudio, heparina, warfarina o anticoagulantes similares, excepto en pacientes que reciben heparina de bajo peso molecular o anticoagulantes orales de acción directa (DOAC: factor Xa o inhibidores directos de la trombina) para tratamiento o profilaxis .
• Tiene afecciones médicas graves o inestables, como insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, afección psiquiátrica, arritmia cardíaca continua que requiere medicación (Grado ≥2, según el Instituto Nacional del Cáncer [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Tiene un historial conocido de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas.
• Tiene antecedentes de cirugía de bypass gástrico.
• Ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la vía Wnt-B-catenina.
• No quiere o no puede cumplir con el protocolo.
• No se puede iniciar tratamiento con el tratamiento protector óseo con denosumab y/o ácido zoledrónico. No se puede iniciar tratamiento con el tratamiento protector óseo con denosumab SC, en pacientes que requieran este tratamiento al inicio del estudio.
• Expansión de dosis: el paciente no puede proporcionar tejido tumoral (de tejido de archivo o una biopsia reciente o ARN tumoral).
• Ha recibido administración profiláctica de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Está recibiendo tratamiento activo con un glucocorticoide oral o IV durante ≥4 semanas a una dosis diaria equivalente a ≥10 mg de prednisona oral dentro de las 12 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Tiene una enfermedad infecciosa activa reciente o actual que requiere antibióticos sistémicos o tratamiento antimicótico o antiviral dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio. Los sujetos que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de infecciones del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
• Tiene una herida grave que no cicatriza.
• Tiene antecedentes de vasculitis.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Deben evitarse las vacunas de virus vivo anti-SARS-CoV-2 desarrolladas que utilizaron un vector adenoviral simio de replicación deficiente (ChAdOx1).

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión y exclusión definidos en el protocolo.