En studie for å evaluere sikkerheten og toleransen til ETC-1922159 som enkeltmiddel og i kombinasjon med Pembrolizumab i avanserte solide svulster

Inkluderingskriterier (del B):

• 18+ år (USA), 21+ år (Singapore)
• Evne til å gi informert samtykke
• Histologisk/cytologisk bekreftede avanserte eller metastatiske svulster, som er uoperable solide maligniteter, og som er refraktære, intolerante eller ikke egnet for tilgjengelig behandling
• Objektiv og radiologisk bekreftet sykdomsprogresjon ved screening
• Målbar sykdom ved RECIST v1.1
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• Forventet levealder ≥3 måneder

• Organfunksjon:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1,0×10^9/L
  • Blodplater ≥100×10^9/L (uten transfusjoner innen 21 dager)
  • Hemoglobin ≥9 g/dL
  • PT (protrombintid) og PTT (delvis tromboplastintid) w/in ≤1,5× ULN
  • Internasjonal normalisert rasjon (INR) ≤1,5× ULN
  • Totalt bilirubin ≤1,5× ULN
  • Transaminaser (AST og/eller alaninaminotransferase) ≤2,5× ULN (<5× ULN med levermetastaser)
  • Kreatininclearance ≥60 ml/min
  • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser

Merk: Pasienter med grad 1 endringer kan inkluderes så lenge de er asymptomatiske og kan få tilskudd i løpet av studien.

• Magnesium ≥ nedre normalgrense (LLN). Merk: Pasienter med grad 1 endringer kan inkluderes så lenge de er asymptomatiske og kan få tilskudd i løpet av studien.

• Normal urinanalyse

  • Pasienter må ha en T-score større enn -1 for å være kvalifisert, men pasienter med osteopeni (T-score på -1 til -2,5 ved L/R total hofte, L/R lårhals eller korsrygg [L1-L4] ) er kvalifisert til å delta og vil motta kalsium- og vitamin D-tilskudd under studien. Pasienter med osteoporose (T-skår < -2,5) må ekskluderes.
  • Er i stand til å svelge studiemedisin eller har omsorgsperson som er ansvarlig for å administrere studiemedisin
  • Negativ serumgraviditetstest
  • Doseutvidelse - Kun gruppe 1 og gruppe 2a (pasienter med MSS [mikrosatellittstabil]-kolorektal kreft [CRC]): Er refraktær, intolerant eller ikke egnet for behandling med fluoropyrimidin, oksaliplatin eller irinotekan.
  • Doseutvidelse - Gruppe 1-pasienter: MSS-CRC med bekreftet tilstedeværelse av minst én av de fire forskjellige gjentakende genfusjonene som involverer RSPO2 eller RSPO3 (Fusions A-D).
  • Doseutvidelse - Gruppe 2a-pasienter: Har MSS-CRC med bekreftet fravær av alle fire forskjellige gjentakende genfusjoner som involverer RSPO2 eller RSPO3 (Fusions A-D).
  • Doseutvidelse - Kun gruppe 2b og 2c (pasienter med MSS eller pMMR-ovarie- og MSS-endometriekreft): Har avansert eller metastatisk sykdom som videre konvensjonell behandling for, f.eks. platinabasert kjemoterapi, er ikke egnet. Har MSS/pMMR-svulster som bestemt av IHC (immunhistokjemi), PCR (polymerasekjedereaksjon) eller NGS (neste generasjons sekvensering).
  • Doseekspansjonssegment - kun gruppe 2d (MSS- eller pMMR-kreft): Har avansert eller metastatisk sykdom som videre konvensjonell behandling ikke er egnet for ifølge behandlende lege. Pasienter med MSS eller pMMR solide svulster med molekylære fenotyper som er potensielt følsomme for oppstrøms Wnt pathway-hemmere vil bli rekruttert.
  • Doseutvidelse: Tumorbiopsier før og etter dose er obligatoriske med mindre svulsten er utilgjengelig eller anses som utrygg for prosedyren av hovedetterforskeren.
  • Arkivert tumorvev tilgjengelig (≥40 µm tykkelse med ≥20 % tumorinnhold; en 5 µm seksjon for H&E-farging) for alle pasienter som ikke kan gi en ny tumorbiopsi.

Ekskluderingskriterier (del B):

• Mannlig pasient med seksuell partner(e) i fertil alder som ikke er villig til å bruke prevensjon. Seksuelt aktive mannlige pasienter må bruke kondom under samleie under studien og i 12 uker etter avsluttet behandling. Kondom må også brukes av vasektomerte menn.
• Kvinne i fertil alder, med mindre prevensjon brukes under studien og i 12 uker etter avsluttet behandling.
• Gravid eller ammende (ammende) kvinne.

• Pågående eller anti-kreftbehandling innen 4 uker før studien eller med grad ≤1 bivirkninger som ikke er løst innen 4 uker før studien.

  • Doseeskalering: Immunterapi > 4 uker (28 dager) før oppstart av studiemedikamentet er tillatt.
  • Doseutvidelse (Gruppe 1, 2a, 2b og 2d): Har tidligere fått behandling med pembrolizumab eller andre immunsjekkpunkthemmere.
  • Doseutvidelse (kun gruppe 2c MSS endometriekreft): Immunterapi enten alene eller i kombinasjon med lenvatinib innen 4 uker (28 dager) før oppstart av studiemedisin.
• Får samtidig anti-kreftbehandling.
• Har brukt andre undersøkelsesprodukter innen 4 uker eller 5 halveringstider (den som er lengst) før første dose av studiemedikamentet.
• Har tegn på annen malignitet som ikke er i remisjon eller historie med annen malignitet i løpet av de siste 3 årene (unntak: behandlet basal- eller hudplateepitelkarsinom eller in situ kreft i livmorhalsen)
• Har metastaser i sentralnervesystemet, med mindre behandlet med kirurgi, helhjernestråling eller stereotaktisk radiokirurgi, og stabil sykdom ≥8 uker uten steroidbruk i ≥4 uker før første dose av studiemedikamentet.
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 4 uker, eller begrenset feltstråling innen 2 uker, før studiemedikamentet, eller med uavklarte grader ≤1 bivirkninger.
• Har en historie med stråling til ryggraden/bekkenbenet eller kjemoradiasjon til bekkenorganene.
• Har hatt et større kirurgisk inngrep innen 4 uker etter oppstart av studiemedisin. Eller pasienten har ikke kommet seg helt fra alle operasjonsrelaterte komplikasjoner til grad ≤1.
• Har en historie med interstitiell lungesykdom, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose eller pulmonal overfølsomhetspneumonitt.
• Har mottatt bisfosfonatbehandling for osteoporose eller symptomatisk hyperkalsemi, eller denosumab for osteoporose før oppstart av studiemedisin.
• Har osteoporose (T-score på < -2,5 ved venstre eller høyre total hofte, venstre eller høyre lårhals eller korsrygg [L1-L4] som bestemt ved DEXA-skanning ved screening).
• Har en historie med symptomatiske vertebrale skjørhetsfrakturer eller skjørhetsbrudd i hofte, bekken, håndledd eller andre steder (skjørhetsbrudd - ethvert brudd uten traumer eller som et resultat av fall fra ≤stående høyde).
• Har moderat (25 %-40 % redusert vertebral høyde) eller alvorlig (>40 % reduksjon vertebral høyde) morfometriske vertebrale frakturer.
• Har ß-CTX serumnivå >600 pg/ml om morgenen etter minst 10 timers faste ved screening. Merk: Hvis pasienter oppfyller eksklusjonskriteriene for ß-CTX serumnivå >600 pg/ml om morgenen etter minst 10 timers faste ved screening, kan pasienten starte behandlingen med den beinbeskyttende behandlingen (denosumab med en startdose på 120 mg, administrert SC) så lenge pasienten har et ß-CTX serumnivå ≤1000 pg/ml.
• Har tyrotropinnivå mindre enn nedre normalgrense (LLN).
• Har 25-hydroksy vitamin D nivåer mindre enn 50 mmol/L (20 ng/ml).
• Har benmetastaser.
• Har en historie med lang QT eller forlenget QTc (>460 ms).
• Får eller har fått tiazolidindionperoksisomproliferatoraktivert reseptor gammaagonist (f. Actos® [pioglitazon] og Avandia® [rosiglitazon]) w/i 4 uker før oppstart av studiemedikament.
• Har metabolsk beinsykdom som hyperparatyreoidisme, Pagets sykdom eller osteomalaci.
• Har en kjent klinisk signifikant blødningsforstyrrelse eller koagulopati.
• Får eller har mottatt innen 4 uker før oppstart av studielegemiddel, heparin, warfarin eller lignende antikoagulanter med unntak av pasienter på lavmolekylært heparin eller direktevirkende orale antikoagulantia (DOAC: faktor Xa eller direkte trombinhemmere) for behandling eller profylakse .
• Har alvorlige eller ustabile medisinske tilstander som hjertesvikt, iskemisk hjertesykdom, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, psykiatrisk tilstand, pågående hjertearytmi som krever medisinering (grad ≥2, av National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktive bakterielle, virale eller soppinfeksjoner.
• Har en historie med gastrisk bypass-operasjon.
• Har tidligere fått behandling med en hemmer av Wnt-B-catenin-banen.
• Er uvillig eller ute av stand til å overholde protokollen.
• Kan ikke starte behandling med den beinbeskyttende behandlingen med denosumab og/eller zoledronsyre. Kan ikke starte behandling med den beinbeskyttende behandlingen med denosumab SC, hos pasienter som trenger denne behandlingen ved starten av studien.
• Doseutvidelse: Pasienten er ikke i stand til å gi tumorvev (fra arkivvev eller en ny biopsi eller tumor-RNA).
• Har mottatt profylaktisk administrering av hematopoietiske kolonistimulerende faktorer innen 4 uker før oppstart av studiemedisin.
• Får aktiv behandling med oralt eller IV glukokortikoid i ≥4 uker med en daglig dose tilsvarende ≥10 mg oralt prednison i løpet av de 12 ukene før oppstart av studiemedikamentet.
• Har nylig eller nåværende aktiv infeksjonssykdom som krever systemisk antibiotika eller soppdrepende eller antiviral behandling innen 2 uker før oppstart av studiemedikamentet. Personer som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert.
• Har et alvorlig ikke-helende sår.
• Har en historie med vaskulitt.
• Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene. Erstatningsterapi regnes ikke som en form for systemisk behandling.
• Anti-SARS-CoV-2 levende virusvaksiner utviklet som brukte en replikasjonsmangelfull simian adenoviral vektor (ChAdOx1) bør unngås.

Andre protokolldefinerte inkluderings- og eksklusjonskriterier kan gjelde.