Een studie ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van ETC-1922159 als een enkelvoudig middel en in combinatie met pembrolizumab bij gevorderde solide tumoren

Opnamecriteria (Deel B):

• 18+ jaar (VS), 21+ jaar (Singapore)
• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven
• Histologisch/cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde tumoren, die inoperabele solide maligniteiten zijn, en die refractair, intolerant of niet geschikt zijn voor de beschikbare behandeling
• Objectief en radiologisch bevestigd ziekteverloop bij screening
• Meetbare ziekte door RECIST v1.1
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• Levensverwachting ≥3 maanden

• Orgelfunctie:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0×10^9/L
  • Bloedplaatjes ≥100×10^9/L (zonder transfusies binnen 21 dagen)
  • Hemoglobine ≥9 g/dl
  • PT (protrombinetijd) en PTT (partiële tromboplastinetijd) w/in ≤1,5× ULN
  • Internationaal genormaliseerd rantsoen (INR) ≤1,5× ULN
  • Totaal bilirubine ≤1,5× ULN
  • Transaminasen (AST en/of alanineaminotransferase) ≤2,5× ULN (<5× ULN met levermetastasen)
  • Creatinineklaring ≥60 ml/min
  • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen

Opmerking: patiënten met graad 1-veranderingen kunnen worden opgenomen zolang ze asymptomatisch zijn en suppletie kunnen krijgen tijdens het onderzoek.

• Magnesium ≥ ondergrens van normaal (LLN). Opmerking: patiënten met graad 1-veranderingen kunnen worden opgenomen zolang ze asymptomatisch zijn en suppletie kunnen krijgen tijdens het onderzoek.

• Normaal urineonderzoek

  • Patiënten moeten een T-score groter dan -1 hebben om in aanmerking te komen, maar patiënten met osteopenie (T-score van -1 tot -2,5 bij L/R totale heup, L/R femurhals of lumbale wervelkolom [L1-L4] ) komen in aanmerking voor deelname en zullen tijdens het onderzoek calcium- en vitamine D-supplementen krijgen. Patiënten met osteoporose (T-score < -2,5) moeten worden uitgesloten.
  • In staat om studiemedicatie door te slikken of heeft een verzorger die verantwoordelijk is voor het toedienen van de studiemedicatie
  • Negatieve serumzwangerschapstest
  • Dosisuitbreiding - alleen groep 1 en groep 2a (patiënten met MSS [microsatellietstabiel]-darmkanker [CRC]): refractair, intolerant of niet geschikt voor behandeling met fluoropyrimidine, oxaliplatine of irinotecan.
  • Dosisuitbreiding - Groep 1-patiënten: MSS-CRC met bevestigde aanwezigheid van ten minste één van de vier verschillende terugkerende genfusies met RSPO2 of RSPO3 (Fusions A-D).
  • Dosisuitbreiding - Groep 2a-patiënten: Heeft MSS-CRC met bevestigde afwezigheid van alle vier de verschillende terugkerende genfusies waarbij RSPO2 of RSPO3 betrokken zijn (Fusions A-D).
  • Dosisuitbreiding - alleen groep 2b en 2c (patiënten met MSS of pMMR-eierstok- en MSS-endometriumkanker): heeft een voortgeschreden of gemetastaseerde ziekte waarvoor verdere conventionele therapie, b.v. chemotherapie op basis van platina is niet geschikt. Heeft MSS/pMMR-tumoren zoals bepaald door IHC (immunohistochemie), PCR (polymerasekettingreactie) of NGS (next generation sequencing).
  • Dosisexpansiesegment - alleen groep 2d (MSS- of pMMR-kankers): heeft een voortgeschreden of gemetastaseerde ziekte waarvoor verdere conventionele therapie volgens de behandelend arts niet geschikt is. Patiënten met solide MSS- of pMMR-tumoren met moleculaire fenotypes die mogelijk gevoelig zijn voor stroomopwaartse Wnt-pathway-remmers zullen worden gerekruteerd.
  • Dosisuitbreiding: tumorbiopten vóór en na de dosis zijn verplicht, tenzij de tumor niet toegankelijk is of door de hoofdonderzoeker onveilig wordt geacht voor de procedure.
  • Archieftumorweefsel beschikbaar (≥ 40 µm dikte met ≥ 20% tumorinhoud; één sectie van 5 µm voor H&E-kleuring) voor alle patiënten die geen nieuwe tumorbiopsie kunnen leveren.

Uitsluitingscriteria (Deel B):

• Mannelijke patiënt met seksuele partner(s) in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie willen gebruiken. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het onderzoek en gedurende 12 weken na het einde van de behandeling. Condooms moeten ook worden gebruikt door gesteriliseerde mannen.
• Vrouw die zwanger kan worden, tenzij anticonceptie wordt gebruikt tijdens de studie en gedurende 12 weken na het einde van de behandeling.
• Zwangere of zogende (zogende) vrouw.

• Huidige of antikankertherapie binnen 4 weken voorafgaand aan het onderzoek of met graad ≤1 bijwerkingen die niet binnen 4 weken voorafgaand aan het onderzoek zijn verdwenen.

  • Dosisescalatie: Immunotherapie > 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel is toegestaan.
  • Dosisuitbreiding (groepen 1, 2a, 2b en 2d): eerder behandeld met pembrolizumab of andere immuuncontrolepuntremmers.
  • Dosisuitbreiding (alleen groep 2c MSS endometriumkanker): Immunotherapie alleen of in combinatie met lenvatinib binnen 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Krijgt gelijktijdig een behandeling tegen kanker.
• Andere onderzoeksproducten heeft gebruikt binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft bewijs van een andere maligniteit die niet in remissie is of een voorgeschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar (uitzonderingen: behandeld basaal of huidplaveiselcelcarcinoom of in situ baarmoederhalskanker)
• Heeft metastasen in het centrale zenuwstelsel, tenzij behandeld met een operatie, volledige hersenbestraling of stereotactische radiochirurgie, en stabiele ziekte ≥8 weken zonder gebruik van steroïden gedurende ≥4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere bestralingstherapie heeft gekregen binnen 4 weken, of beperkte veldstraling binnen 2 weken, voorafgaand aan het onderzoeksgeneesmiddel, of met onopgeloste graad ≤1 bijwerkingen.
• Heeft een voorgeschiedenis van bestraling van wervelkolom/bekkenbeen of chemoradiatie van bekkenorganen.
• Heeft een grote chirurgische ingreep ondergaan binnen 4 weken na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Of de patiënt is nog niet volledig hersteld van alle operatiegerelateerde complicaties tot graad ≤1.
• Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, sarcoïdose, silicose, idiopathische longfibrose of pulmonale overgevoeligheidspneumonitis.
• Bisfosfonaattherapie heeft gekregen voor osteoporose of symptomatische hypercalciëmie, of denosumab voor osteoporose voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Osteoporose heeft (T-score van < -2,5 aan linker of rechter totale heup, linker of rechter femurhals of lumbale wervelkolom [L1-L4] zoals bepaald met DEXA-scan bij screening).
• Heeft een voorgeschiedenis van symptomatische fragiliteitsfracturen van wervels of fragiliteitsfracturen van heup, bekken, pols of andere locatie (fragiliteitsfractuur - elke fractuur zonder trauma of als gevolg van een val van ≤ stahoogte).
• Heeft matige (25%-40% afname van de wervelhoogte) of ernstige (>40% afname van de wervelhoogte) morfometrische wervelfracturen.
• Heeft ß-CTX-serumspiegel >600 pg/ml in de ochtend na ten minste 10 uur vasten bij screening. Opmerking: Als patiënten voldoen aan de uitsluitingscriteria van ß-CTX serumspiegel >600 pg/ml in de ochtend na ten minste 10 uur vasten bij screening, kan de patiënt hun behandeling beginnen met de botbeschermende behandeling (denosumab met een startdosis van 120 mg, SC toegediend) zolang de patiënt een ß-CTX-serumspiegel ≤1000 pg/ml heeft.
• Heeft een thyrotropinegehalte dat lager is dan de ondergrens van normaal (LLN).
• Heeft 25-hydroxy vitamine D-spiegels van minder dan 50 mmol/L (20 ng/mL).
• Heeft botmetastasen.
• Heeft een voorgeschiedenis van lange QT of verlengde QTc (>460 ms).
• Krijgt of heeft een thiazolidinedion peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor-gamma-agonist (bijv. Actos® [pioglitazon] en Avandia® [rosiglitazon]) binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft metabole botziekte zoals hyperparathyreoïdie, de ziekte van Paget of osteomalacie.
• Heeft een bekende klinisch significante bloedingsstoornis of coagulopathie.
• krijgt of heeft gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, heparine, warfarine of vergelijkbare anticoagulantia, behalve voor patiënten die laagmoleculaire heparine of direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's: factor Xa of directe trombineremmers) gebruiken voor behandeling of profylaxe .
• Heeft ernstige of onstabiele medische aandoeningen zoals hartfalen, ischemische hartziekte, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, psychiatrische aandoening, aanhoudende hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is (graad ≥2, door National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve bacteriële, virale of schimmelinfecties.
• Heeft een voorgeschiedenis van maagbypassoperaties.
• Eerder is behandeld met een remmer van de Wnt-B-catenineroute.
• Kan of wil het protocol niet naleven.
• Kan geen behandeling starten met de botbeschermende behandeling met denosumab en/of zoledroninezuur. Kan geen behandeling starten met de botbeschermende behandeling met denosumab SC, bij patiënten die deze behandeling aan het begin van het onderzoek nodig hadden.
• Dosisuitbreiding: de patiënt kan geen tumorweefsel leveren (uit archiefweefsel of een verse biopsie of tumor-RNA).
• Profylactische toediening van hematopoëtische koloniestimulerende factoren heeft gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Ondergaat een actieve behandeling met een oraal of intraveneus glucocorticoïd gedurende ≥ 4 weken bij een dagelijkse dosis gelijk aan ≥ 10 mg oraal prednison binnen de 12 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft recente of huidige actieve infectieziekte die systemische antibiotica of antischimmel- of antivirale behandeling vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Proefpersonen die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.
• Heeft een ernstige niet-genezende wond.
• Heeft een voorgeschiedenis van vasculitis.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was. Vervangingstherapie wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Anti-SARS-CoV-2-vaccins met levend virus die zijn ontwikkeld met een replicatie-deficiënte apen-adenovirale vector (ChAdOx1) moeten worden vermeden.

Andere in het protocol gedefinieerde opname- en uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn.