Une étude pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'ETC-1922159 en tant qu'agent unique et en association avec le pembrolizumab dans les tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion (partie B) :

• 18 ans et plus (États-Unis), 21 ans et plus (Singapour)
• Capacité à donner un consentement éclairé
• Tumeurs avancées ou métastatiques histologiquement/cytologiquement confirmées, qui sont des tumeurs malignes solides non résécables, et qui sont réfractaires, intolérantes ou non adaptées aux traitements disponibles
• Progression objective et radiologiquement confirmée de la maladie lors du dépistage
• Maladie mesurable par RECIST v1.1
• ECOG (Groupe coopératif d'oncologie de l'Est) 0-2
• Espérance de vie ≥3 mois

• Fonction d'organe :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0×10^9/L
  • Plaquettes ≥100×10^9/L (sans transfusions en 21 jours)
  • Hémoglobine ≥9 g/dL
  • PT (temps de prothrombine) et PTT (temps de thromboplastine partielle) avec ≤ 1,5 × LSN
  • Ration internationale normalisée (INR) ≤1,5 ​​× LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN
  • Transaminases (AST et/ou alanine aminotransférase) ≤2,5× LSN (<5× LSN avec métastases hépatiques)
  • Clairance de la créatinine ≥60 mL/min
  • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales

Remarque : Les patients présentant des changements de grade 1 peuvent être inclus tant qu'ils sont asymptomatiques et peuvent recevoir une supplémentation pendant l'étude.

• Magnésium ≥ limite inférieure de la normale (LLN). Remarque : Les patients présentant des changements de grade 1 peuvent être inclus tant qu'ils sont asymptomatiques et peuvent recevoir une supplémentation pendant l'étude.

• Analyse d'urine normale

  • Les patients doivent avoir un score T supérieur à -1 pour être éligibles, cependant, les patients souffrant d'ostéopénie (score T de -1 à -2,5 au niveau de la hanche totale L/R, du col fémoral L/R ou du rachis lombaire [L1-L4] ) sont éligibles pour participer et recevront des suppléments de calcium et de vitamine D pendant l'étude. Les patients atteints d'ostéoporose (T-score < -2,5) doivent être exclus.
  • Capable d'avaler le médicament à l'étude ou a un soignant responsable de l'administration du médicament à l'étude
  • Test de grossesse sérique négatif
  • Extension de dose - Groupe 1 et Groupe 2a uniquement (patients atteints de MSS [microsatellite stable] - cancer colorectal [CCR]) : est réfractaire, intolérant ou ne convient pas au traitement par la fluoropyrimidine, l'oxaliplatine ou l'irinotécan.
  • Extension de dose - Patients du groupe 1 : MSS-CRC avec présence confirmée d'au moins une des quatre fusions de gènes récurrentes différentes impliquant RSPO2 ou RSPO3 (Fusions A-D).
  • Expansion de la dose - Patients du groupe 2a : A un MSS-CRC avec absence confirmée des quatre fusions de gènes récurrentes différentes impliquant RSPO2 ou RSPO3 (Fusions A-D).
  • Extension de dose - Groupes 2b et 2c uniquement (patientes atteintes de MSS ou de cancer pMMR-ovaire et MSS-endomètre) : maladie avancée ou métastatique pour laquelle un traitement conventionnel supplémentaire, par ex. chimiothérapie à base de platine, ne convient pas. A des tumeurs MSS/pMMR déterminées par IHC (immunohistochimie), PCR (amplification en chaîne par polymérase) ou NGS (séquençage de nouvelle génération).
  • Segment d'extension de dose - Groupes 2d uniquement (cancers MSS ou pMMR) : a une maladie avancée ou métastatique pour laquelle un traitement conventionnel supplémentaire n'est pas adapté selon le médecin traitant. Des patients atteints de tumeurs solides MSS ou pMMR avec des phénotypes moléculaires potentiellement sensibles aux inhibiteurs de la voie Wnt en amont seront recrutés.
  • Extension de la dose : les biopsies tumorales pré-dose et post-dose sont obligatoires, sauf si la tumeur est inaccessible ou jugée dangereuse pour la procédure par le chercheur principal.
  • Tissu tumoral d'archives disponible (≥40 µm d'épaisseur avec ≥20 % de contenu tumoral ; une section de 5 µm pour la coloration H&E) pour tous les patients qui ne peuvent pas fournir une biopsie tumorale fraîche.

Critères d'exclusion (partie B) :

• Patient de sexe masculin avec partenaire(s) sexuel(s) en âge de procréer ne souhaitant pas utiliser de contraception. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant l'étude et pendant 12 semaines après la fin du traitement. Le préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés.
• Femme en âge de procréer, sauf si un contraceptif est utilisé pendant l'étude et pendant 12 semaines après la fin du traitement.
• Femme enceinte ou allaitante (allaitante).

• Traitement actuel ou anticancéreux dans les 4 semaines précédant l'étude ou avec des effets secondaires de grade ≤ 1 non résolus dans les 4 semaines précédant l'étude.

  • Escalade de dose : L'immunothérapie > 4 semaines (28 jours) avant le début du médicament à l'étude est autorisée.
  • Extension de dose (groupes 1, 2a, 2b et 2d) : a déjà reçu un traitement par pembrolizumab ou d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
  • Extension de la dose (cancer de l'endomètre MSS du groupe 2c uniquement) : immunothérapie seule ou en association avec le lenvatinib dans les 4 semaines (28 jours) avant le début du médicament à l'étude.
• reçoit un traitement anticancéreux concomitant.
• A utilisé d'autres produits expérimentaux dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
• A des preuves d'une autre tumeur maligne non en rémission ou des antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années (exceptions : carcinome épidermoïde basal ou cutané traité ou cancer in situ du col de l'utérus)
• A des métastases du système nerveux central, à moins d'être traité par chirurgie, radiothérapie du cerveau entier ou radiochirurgie stéréotaxique, et maladie stable ≥ 8 semaines sans utilisation de stéroïdes pendant ≥ 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
• A déjà reçu une radiothérapie dans les 4 semaines, ou une radiothérapie de champ limité dans les 2 semaines, avant le médicament à l'étude, ou avec des effets secondaires non résolus de grade ≤ 1.
• A des antécédents de radiothérapie de la colonne vertébrale / de l'os du bassin ou de la chimioradiothérapie des organes pelviens.
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude. Ou le patient n'a pas complètement récupéré de toutes les complications liées à la chirurgie jusqu'au grade ≤1.
• A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de sarcoïdose, de silicose, de fibrose pulmonaire idiopathique ou de pneumopathie d'hypersensibilité pulmonaire.
• A reçu un traitement par bisphosphonates pour l'ostéoporose ou l'hypercalcémie symptomatique, ou le dénosumab pour l'ostéoporose avant de commencer le médicament à l'étude.
• A de l'ostéoporose (score T < -2,5 au niveau de la hanche totale gauche ou droite, du col fémoral gauche ou droit ou de la colonne lombaire [L1-L4], tel que déterminé par l'analyse DEXA lors du dépistage).
• A des antécédents de fractures de fragilité vertébrales symptomatiques ou de fracture de fragilité de la hanche, du bassin, du poignet ou d'un autre emplacement (fracture de fragilité - toute fracture sans traumatisme ou résultant d'une chute de ≤ hauteur debout).
• Présente des fractures vertébrales morphométriques modérées (25 % à 40 % de diminution de la hauteur vertébrale) ou graves (> 40 % de diminution de la hauteur vertébrale).
• A un taux sérique de ß-CTX> 600 pg / ml le matin après au moins 10 heures de jeûne au dépistage. Remarque : Si les patients répondent aux critères d'exclusion de taux sérique de ß-CTX > 600 pg/mL le matin après au moins 10 heures de jeûne lors de la sélection, le patient peut commencer son traitement par le traitement de protection osseuse (denosumab avec une dose initiale de 120 pg/mL mg, administré SC) tant que le patient a un taux sérique de ß-CTX ≤1000 pg/mL.
• A un niveau de thyrotropine inférieur à la limite inférieure de la normale (LLN).
• A des niveaux de 25-hydroxy vitamine D inférieurs à 50 mmol/L (20 ng/mL).
• A des métastases osseuses.
• A des antécédents de QT long ou de QTc prolongé (> 460 ms).
• reçoit ou a reçu un agoniste des récepteurs gamma activés par les proliférateurs de peroxysomes de la thiazolidinedione (p. Actos® [pioglitazone] et Avandia® [rosiglitazone]) w/in 4 semaines avant le début du médicament à l'étude.
• A une maladie osseuse métabolique telle que l'hyperparathyroïdie, la maladie de Paget ou l'ostéomalacie.
• A un trouble hémorragique ou une coagulopathie cliniquement significatif connu.
• reçoit ou a reçu dans les 4 semaines précédant le début de l'étude le médicament, l'héparine, la warfarine ou des anticoagulants similaires, sauf pour les patients sous héparine de bas poids moléculaire ou anticoagulants oraux à action directe (AOD : facteur Xa ou inhibiteurs directs de la thrombine) pour le traitement ou la prophylaxie .
• A des conditions médicales graves ou instables telles qu'une insuffisance cardiaque, une cardiopathie ischémique, une hypertension non contrôlée, un diabète sucré non contrôlé, un trouble psychiatrique, une arythmie cardiaque en cours nécessitant des médicaments (Grade ≥2, par le National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infections bactériennes, virales ou fongiques actives.
• A des antécédents de pontage gastrique.
• A reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de la voie Wnt-B-caténine.
• Ne veut pas ou ne peut pas se conformer au protocole.
• Ne peut pas commencer le traitement avec le traitement de protection osseuse avec denosumab et/ou acide zolédronique. Ne peut pas commencer le traitement avec le traitement protecteur osseux avec denosumab SC, chez les patients nécessitant ce traitement au début de l'étude.
• Extension de dose : le patient est incapable de fournir du tissu tumoral (provenant de tissus d'archives ou d'une biopsie fraîche ou d'ARN tumoral).
• A reçu une administration prophylactique de facteurs de stimulation des colonies hématopoïétiques dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
• - reçoit un traitement actif avec un glucocorticoïde oral ou IV pendant ≥ 4 semaines à une dose quotidienne équivalente à ≥ 10 mg de prednisone par voie orale dans les 12 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
• A une maladie infectieuse active récente ou actuelle nécessitant des antibiotiques systémiques ou un traitement antifongique ou antiviral dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude. Les sujets recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple pour la prévention des infections des voies urinaires ou des maladies pulmonaires obstructives chroniques) sont éligibles.
• A une blessure grave qui ne cicatrise pas.
• A des antécédents de vascularite.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années. La thérapie de remplacement n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Les vaccins vivants anti-SARS-CoV-2 développés qui utilisent un vecteur adénoviral simien déficient en réplication (ChAdOx1) doivent être évités.

D'autres critères d'inclusion et d'exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.