Badanie oceniające bezpieczeństwo i tolerancję ETC-1922159 w monoterapii oraz w skojarzeniu z pembrolizumabem w zaawansowanych guzach litych

Kryteria włączenia (Część B):

• 18+ lat (USA), 21+ lat (Singapur)
• Umiejętność wyrażenia świadomej zgody
• Potwierdzone histologicznie/cytologicznie guzy zaawansowane lub z przerzutami, które są nieoperacyjnymi litymi nowotworami złośliwymi i które są oporne na leczenie, nietolerują lub nie nadają się do dostępnego leczenia
• Obiektywna i radiologicznie potwierdzona progresja choroby podczas badania przesiewowego
• Mierzalna choroba wg RECIST v1.1
• ECOG (Grupa Wschodniej Spółdzielni Onkologicznej) 0-2
• Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące

• Funkcja narządów:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0×10^9/l
  • Płytki krwi ≥100×10^9/L (bez transfuzji w ciągu 21 dni)
  • Hemoglobina ≥9 g/dl
  • PT (czas protrombinowy) i PTT (czas częściowej tromboplastyny) w/w ≤1,5 ​​× ULN
  • Międzynarodowa norma znormalizowana (INR) ≤1,5 ​​× GGN
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN
  • Transaminazy (AspAT i/lub aminotransferaza alaninowa) ≤2,5 × GGN (<5 × GGN z przerzutami do wątroby)
  • Klirens kreatyniny ≥60 ml/min
  • Całkowity wapń (z uwzględnieniem albuminy surowicy) w granicach normy

Uwaga: Pacjenci ze zmianami stopnia 1 mogą być włączeni do badania, o ile nie mają żadnych objawów i mogą otrzymywać suplementację w trakcie badania.

• Magnez ≥ dolna granica normy (DGN). Uwaga: Pacjenci ze zmianami stopnia 1 mogą być włączeni do badania, o ile nie mają żadnych objawów i mogą otrzymywać suplementację w trakcie badania.

• Normalna analiza moczu

  • Pacjenci muszą mieć T-score większy niż -1, aby się zakwalifikować, jednak pacjenci z osteopenią (T-score od -1 do -2,5 w całym biodrze L/P, szyjce kości udowej L/P lub odcinku lędźwiowym [L1-L4] ) kwalifikują się do udziału i będą otrzymywać suplementy wapnia i witaminy D podczas badania. Pacjenci z osteoporozą (T-score < -2,5) muszą być wykluczeni.
  • Potrafi połykać badany lek lub ma opiekuna odpowiedzialnego za podawanie badanego leku
  • Negatywny test ciążowy z surowicy
  • Zwiększenie dawki — tylko grupa 1 i grupa 2a (pacjenci z rakiem jelita grubego [CRC] z MSS [stabilnym mikrosatelitarnie]): jest oporny na leczenie, nie toleruje lub nie nadaje się do leczenia fluoropirymidyną, oksaliplatyną lub irynotekanem.
  • Rozszerzenie dawki – pacjenci z grupy 1: MSS-CRC z potwierdzoną obecnością co najmniej jednej z czterech różnych powtarzających się fuzji genów obejmujących RSPO2 lub RSPO3 (fuzje A-D).
  • Zwiększenie dawki — pacjenci z grupy 2a: mają MSS-CRC z potwierdzonym brakiem wszystkich czterech różnych powtarzających się fuzji genów obejmujących RSPO2 lub RSPO3 (fuzje A-D).
  • Rozszerzenie dawki – tylko grupy 2b i 2c (pacjentki z MSS lub pMMR – rakiem jajnika i MSS – endometrium): z chorobą zaawansowaną lub z przerzutami, w przypadku której konieczne jest dalsze leczenie konwencjonalne, np. chemioterapia oparta na platynie nie jest odpowiednia. Ma guzy MSS/pMMR określone za pomocą IHC (immunohistochemia), PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) lub NGS (sekwencjonowanie nowej generacji).
  • Segment zwiększania dawki — tylko grupy 2d (raki MSS lub pMMR): ma zaawansowaną lub przerzutową chorobę, w przypadku której według lekarza prowadzącego dalsza konwencjonalna terapia nie jest odpowiednia. Rekrutowani będą pacjenci z guzami litymi MSS lub pMMR z fenotypami molekularnymi potencjalnie wrażliwymi na inhibitory szlaku Wnt w górę.
  • Zwiększenie dawki: Biopsje guza przed i po podaniu dawki są obowiązkowe, chyba że guz jest niedostępny lub uznany przez głównego badacza za niebezpieczny do przeprowadzenia zabiegu.
  • Dostępna archiwalna tkanka guza (grubość ≥40 µm z zawartością guza ≥20%; jeden skrawek 5 µm do barwienia H&E) dla wszystkich pacjentów, którzy nie mogą wykonać świeżej biopsji guza.

Kryteria wykluczenia (część B):

• Pacjent płci męskiej z partnerem seksualnym w wieku rozrodczym, który nie chce stosować antykoncepcji. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie badania i przez 12 tygodni po zakończeniu leczenia. Prezerwatywa musi być również używana przez mężczyzn po wazektomii.
• Kobieta w wieku rozrodczym, chyba że podczas badania i przez 12 tygodni po zakończeniu leczenia stosuje się antykoncepcję.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.

• Obecna lub przeciwnowotworowa terapia w ciągu 4 tygodni przed badaniem lub skutki uboczne stopnia ≤1 nie ustąpiły w ciągu 4 tygodni przed badaniem.

  • Zwiększanie dawki: Immunoterapia > 4 tygodnie (28 dni) przed rozpoczęciem badania leku jest dozwolona.
  • Zwiększenie dawki (grupy 1, 2a, 2b i 2d): był wcześniej leczony pembrolizumabem lub innymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego.
  • Zwiększenie dawki (tylko rak endometrium grupy 2c MSS): Immunoterapia w monoterapii lub w skojarzeniu z lenwatynibem w ciągu 4 tygodni (28 dni) przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
• Otrzymuje jakąkolwiek towarzyszącą terapię przeciwnowotworową.
• Stosował inne badane produkty w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.
• Ma dowody na inny nowotwór złośliwy bez remisji lub historię innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat (wyjątki: leczony rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy)
• Ma przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, o ile nie jest leczony chirurgicznie, napromienianiem całego mózgu lub radiochirurgią stereotaktyczną, i stabilną chorobę ≥8 tygodni bez stosowania sterydów przez ≥4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 4 tygodni lub ograniczoną radioterapię polową w ciągu 2 tygodni przed zastosowaniem badanego leku lub z nierozwiązanymi skutkami ubocznymi stopnia ≤1.
• Ma historię napromieniania kręgosłupa / kości miednicy lub chemioradioterapii narządów miednicy.
• Przeszedł poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku. Lub pacjent nie w pełni wyzdrowiał po wszystkich powikłaniach związanych z operacją do stopnia ≤1.
• Ma historię śródmiąższowej choroby płuc, sarkoidozy, krzemicy, idiopatycznego zwłóknienia płuc lub zapalenia płuc z nadwrażliwości płucnej.
• Otrzymał terapię bisfosfonianami z powodu osteoporozy lub objawowej hiperkalcemii lub denosumab z powodu osteoporozy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
• Ma osteoporozę (T-score < -2,5 w całym lewym lub prawym biodrze, lewej lub prawej szyjce kości udowej lub odcinku lędźwiowym kręgosłupa [L1-L4], co określono za pomocą badania DEXA podczas badania przesiewowego).
• Ma historię objawowych złamań kręgów lub złamania biodra, miednicy, nadgarstka lub innej lokalizacji (złamanie spowodowane łamliwością – każde złamanie bez urazu lub w wyniku upadku z wysokości ≤pionowej).
• Ma umiarkowane (25%-40% zmniejszenie wysokości kręgów) lub ciężkie (>40% zmniejszenie wysokości kręgów) morfometryczne złamania kręgów.
• Ma poziom ß-CTX w surowicy >600 pg/ml rano po co najmniej 10 godzinach postu podczas badania przesiewowego. Uwaga: Jeśli pacjent spełnia kryteria wykluczenia ze stężenia ß-CTX w surowicy >600 pg/ml rano po co najmniej 10 godzinach postu w badaniu przesiewowym, pacjent może rozpocząć leczenie od leczenia chroniącego kości (denosumab w dawce początkowej 120 mg, podawane s.c.), o ile poziom ß-CTX w surowicy pacjenta wynosi ≤1000 pg/ml.
• Czy poziom tyreotropiny jest niższy niż dolna granica normy (DGN).
• Ma poziom 25-hydroksywitaminy D poniżej 50 mmol/l (20 ng/ml).
• Ma przerzuty do kości.
• Ma historię długiego odstępu QT lub wydłużonego odstępu QTc (>460 ms).
• Otrzymuje lub otrzymywał agonistę receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów tiazolidynodionu (np. Actos® [pioglitazon] i Avandia® [rozyglitazon]) na 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku.
• Ma metaboliczną chorobę kości, taką jak nadczynność przytarczyc, choroba Pageta lub osteomalacja.
• Ma znane klinicznie istotne zaburzenie krzepnięcia krwi lub koagulopatię.
• Otrzymuje lub otrzymywał w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lek, heparynę, warfarynę lub podobne antykoagulanty, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących heparynę drobnocząsteczkową lub bezpośrednio działające doustne antykoagulanty (DOAC: czynnik Xa lub bezpośrednie inhibitory trombiny) w celu leczenia lub profilaktyki .
• Ma ciężkie lub niestabilne schorzenia, takie jak niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana cukrzyca, stan psychiczny, trwająca arytmia serca wymagająca leczenia (stopień ≥2 według National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywnych infekcji bakteryjnych, wirusowych lub grzybiczych.
• Ma historię operacji pomostowania żołądka.
• Otrzymał wcześniejsze leczenie inhibitorem szlaku Wnt-B-kateniny.
• Nie chce lub nie może zastosować się do protokołu.
• Nie można rozpocząć leczenia od leczenia chroniącego kości denosumabem i/lub kwasem zoledronowym. Nie można rozpocząć leczenia chroniącego kości za pomocą denosumabu sc. u pacjentów wymagających tego leczenia na początku badania.
• Rozszerzenie dawki: Pacjent nie jest w stanie dostarczyć tkanki guza (z tkanki archiwalnej lub świeżej biopsji lub RNA guza).
• Otrzymał profilaktyczne podanie czynników stymulujących tworzenie kolonii krwiotwórczych w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
• Otrzymuje aktywne leczenie doustnym lub dożylnym glikokortykosteroidem przez ≥4 tygodnie w dziennej dawce równoważnej ≥10 mg doustnego prednizonu w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• W ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku przebył niedawno lub obecnie czynną chorobę zakaźną wymagającą antybiotykoterapii ogólnoustrojowej lub leczenia przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc).
• Ma poważną, nie gojącą się ranę.
• Ma historię zapalenia naczyń.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza nie jest uważana za formę leczenia systemowego.
• Należy unikać szczepionek z żywym wirusem przeciwko SARS-CoV-2, które wykorzystywały małpi wektor adenowirusowy z niedoborem replikacji (ChAdOx1).

Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia i wyłączenia.